基于文献分析的拉莫三嗪不良反应初步评估

赵建彬，陈菲菲 （.珠海市第二人民医院，广东 珠海5900；.暨南大学医学院附属黄埔中医院，广东 广州5070）

1998年，美国FDA 批准新型抗癫痫药拉莫三嗪上市。其半衰期较长（24～30 h），每天可以给药2次，作用机制是阻断钠离子通道，作为广谱抗癫痫药，无论单一用药，还是联合用药，均取得较好的临床效果。

随着拉莫三嗪临床应用范围的扩大，以及人们对药物不良反应重视程度的提高，关于拉莫三嗪不良反应的报道日渐增多。本分析以文献为基础，探讨拉莫三嗪不良反应的发生规律和特征，旨在为临床安全用药提供参考。

1 资料来源与方法

1.1 资料来源 利用中国期刊全文数据库（CHKD）和维普文献数据库，并辅以google学术搜索引擎进行搜索补充，主题词检索：拉莫三嗪；自由词检索：拉莫三嗪and不良反应or过敏反应or不良事件or毒性反应。基于拉莫三嗪1998年上市的考虑，文献发表时间限定为“1998－2012 年6月”。对于综述性文献，则追溯原参考文献；对于同一病例在不同期刊上的重复报道，则剔除重复文献资料。最后查阅到拉莫三嗪相关文献量为357 篇，其中涉及不良反应报道的文献15 篇，占全部文献量的4.5%。提取有效病例数为15个。

1.2 方法 以国内医学期刊发表的有关拉莫三嗪临床研究的文献为研究对象。采用回顾性研究方法，详细阅读15例不良反应报道，并记录患者情况、拉莫三嗪用法、不良反应发生时间、相应处理措施和预后等信息。

2 结果

2.1 患者基本情况 由表1可知，拉莫三嗪不良反应发生率，性别差异性较大，女性约为男性的3倍，这与文献报道［1］基本一致。而10～20岁年龄段患者不良反应占全部病例的46.67%，15例不良反应均无患者过敏史记录。这说明临床医护人员可能没有充分重视患者过敏史或不良反应报道质量有待提高。一项国外回顾性分析［2］表明，有既往病史的患者不良反应发生率为14%（普通患者为5%），小于13岁的儿童发生率为10.7%，而有既往病史的13岁以下儿童发生率高达18.2%。调查表明，低年龄段是拉莫三嗪发生不良反应的危险因素。

表1 不良反应在不同年龄段和不同性别的分布情况Tab 1 Distribution of adverse reactions in different ages and different genders

2.2 用药情况 15 例不良反应中，有9 例是单一用药（60%），其中有1例10岁男性患者，单用拉莫三嗪4 d后出现全身皮疹。由于目前尚未得到对12岁以下儿童对照试验的相应数据，目前暂不推荐对其采用拉莫三嗪单药治疗［3］。另外，有3例拉莫三嗪起始剂量偏大，达50 mg·d－1，而初始剂量太高和随后增加的剂量超过推荐剂量，将大大增加发生不良事件的风险。

有6例是联合用药（40%），其中有4例联用药物是丙戊酸钠。其中有2例拉莫三嗪起始剂量50 mg·d－1。由于丙戊酸钠能明显抑制拉莫三嗪葡萄糖醛酸化，可使拉莫三嗪血药稳态浓度增加约40%［4］，故两药合用时应采用小剂量递增方法，拉莫三嗪起始剂量应为25 mg，隔日服用，2周后逐步加量。

综上所述，不合理用药导致不良事件出现的情况仍较为突出。

2.3 不良反应情况 由表2可知，不良反应发生时间离散，最快出现不良反应为用药后3 d，最迟为连续用药至152 d。这说明拉莫三嗪引起不良反应多为迟发性，应引起临床医护人员的高度重视，嘱咐患者服药后出现不适，应立即停药并就诊。

表2 不良反应发生时间分布Tab 2 Distribution of the occurring time of adverse reactions

按照文献对不良反应症状的描述进行分类，对于涉及多系统反应的案例，则按照实际涉及系统进行分类，结果如表3。

由表3可知，拉莫三嗪不良反应涉及组织系统较多，其中最为常见是皮肤及软组织系统，与药品说明书基本一致。

表3 拉莫三嗪致不良反应类型及临床分布Tab 3 Clinical distribution and types of adverse reactions caused by lamotrigine

表4 拉莫三嗪不良反应事件医学治疗方法情况Tab 4 The situation of medical treatment methods for lamotrigine－indused adverse reaction events

2.4 处理与转归 对于拉莫三嗪引起的不良反应，大多围绕抗炎对症、解热对症、抗病原体和癫痫维持治疗四方面进行治疗。

由表4可知，15例不良反应最常用的是糖皮质激素类药物的全身给药，包括地塞米松、甲泼尼龙等，取得良好的临床效果。鉴于糖皮质激素类药物可诱发癫痫发作的潜在风险［5］，亦有病例选用糖皮质激素类外用局部给药并取得较好临床效果，但由于缺乏大规模临床对照试验，并且拉莫三嗪引起剥落性皮炎和重症坏死松解性皮疹等严重不良反应，该法需慎重试行。

此外，发生不良反应后，有13例马上停用拉莫三嗪，有2例轻症不良反应仅给予减量处理。发生的15例不良反应，均全部好转、痊愈，无后遗症及死亡等。转归时间方面，最短为停药治疗后的第3天，最长为治疗后4个月。

3 讨论

拉莫三嗪为育龄妇女癫痫发作和伴抑郁癫痫患者的首选用药［6］，然而国内尚无对拉莫三嗪安全性较为系统的评价。依据15年国内文献报道为基础，回顾性分析国内拉莫三嗪临床应用中发生的不良反应，结果显示，该药在女性不良反应发生率可能较男性高，并且年龄因素可能为不良反应的影响因素之一。

值得注意的是，不合理用药和忽视患者过敏史的现象较为突出。临床医师应当加强不良反应风险管理意识，特别是高危人群和联合用药的情况下。鉴于拉莫三嗪不良反应多为迟发性，临床医师用药前应该充分咨询患者的过敏史情况，并明确交代患者服药后一旦出现不适症状，马上停药并就诊。此外，上述15 例不良反应中，有5 例出现体温超过38℃，有7例无体温记录。5例发热案例，均采用对症降温治疗和预防继发性感染的治疗，其中1例选用可诱发癫痫的左氧氟沙星［7］。目前，关于拉莫三嗪引起发热的机制及是否需预防继发性感染，仍缺乏一个得到广泛认同的观点。

拉莫三嗪导致的皮肤及软组织系统不良反应，选用糖皮质激素对症治疗，既可实现抗炎抗过敏的治疗目标，又可达到对抗该药引起发热的作用。尽管10例选用糖皮质激素类药物进行抗炎治疗，均无诱发癫痫发作的情况，但是拉莫三嗪不良反应转归时间较长，最长连续使用地塞米松注射液10 d，而长时间使用糖皮质激素可诱发精神失常和癫痫。因此，临床医师在停用拉莫三嗪而改用糖皮质激素类药物时，需密切关注患者的精神状态，必要时可考虑加用托吡酯或丙戊酸钠等，以预防癫痫发作。

［1］ 侍海存.拉莫三嗪诱发皮疹：值得再挑战［J］.国际内科学杂志，2007，34（2）：123.

［2］ Lawrence JH，David BW，Richard B，et al.Predictors of Lamotrigine－associated rash［J］.Epilepsia，2006，47（2）：318－322.

［3］ 国家药典委员会.临床用药须知［M］.北京：化学工业出版社，2010：79－80.

［4］ Brown TS，Appel JE，Kasteler JS，et al.Hypersensitivity reaction in a child due to lamotrigine［J］.Pharmacol Therap，1999，16（1）：146－149.

［5］ 中华医学会.糖皮质激素类药物临床应用指导原则［M］.北京：卫生部办公厅，2011：14.

［6］ 中华医学会神经病学分会脑电图与癫痫学组.抗癫痫药物应用专家共识［J］.中华神经科杂志，2011，44（1）：56－62.

［7］ 袁进，姚小莉.氟喹诺酮类药物引致癫痫发作54例的国内文献回顾［J］.药物不良反应杂志2007，3（2）：100－103.