地佐辛、吗啡、纳布啡对于门诊患者术后镇痛效果的比较

黎环 （青海省人民医院麻醉科，青海 西宁810007）

目前，在门诊手术中主要使用的止痛药物主要包括了阿片类（吗啡）和纳布啡，但这2种药物都有明显的呼吸抑制作用，同时还有镇静和焦虑之类的不良反应，故在门诊对这2 种药物使用要慎重［1］。地佐辛是一种新的阿片受体混合激动拮抗剂，无显著的拮抗剂特征。在疼痛的控制方面，地佐辛的效果与吗啡相当或者略高于吗啡。在与阿片受体的结合方面，地佐辛是k受体激动剂，所以地佐辛的精神依赖性和相关不良反应较少［2］，同时也不产生焦虑感，特别是在呼吸抑制等方面具有的上限效应（封顶效应），故临床安全性较高。由于药物出现较晚，目前国内的并无其和常规药物（纳布啡和吗啡）之间在止痛效果和不良反应的对比数据。因此本研究对地佐辛在门诊关节镜术后患者的止痛效果以及安全性进行了观察，为门诊止痛药物的合理选择提供理论依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象 2011年4月－2012年5月门诊手术室在全身麻醉下行的关节镜检查并于当天出院回家的患者（日间手术，术后24 h内出院），纳入标准为：患者ASA（美国外科协会分级）等级Ⅰ～Ⅱ之间，年龄18～70岁，术后患者氧饱和度及生命体征稳定，呼吸情况良好。患者术后同意进行镇痛治疗。排除标准：对吗啡、地佐辛或纳布啡过敏；在进入研究前已经接受过的阿片类药物治疗的患者；具有神经及心理障碍的患者，有严重的肝肾功能障碍对药物代谢延迟的或者心肺等重要脏器功能不全，易产生呼吸和心脑血管意外的患者。所有患者均签属了知情同意书，并经过我院的伦理委员会的批准。所有患者的术前诱导麻醉用药为咪达唑仑和硫喷妥钠，维持麻醉用药为一氧化二氮、氧气和异氟烷。在手术中不使用其他类型的静脉注射用药（苯二氮芯卓类、阿片类或镇静剂）。手术后，将患者转入手术室隔壁的麻醉恢复室。清醒后立即通过VAS（100－mm 视觉模拟评分）和国际通用评分标准（无＝0，轻微＝1，中度＝2，或严重＝3）来评估患者术后的疼痛强度。

1.2 患者分组及方法 通过随机数字法（1～4）将患者分成4个双盲治疗组（患者和医务人员对分组和药物使用情况均不知情，由专门的研究人员研究数据进行统计）。由医院药房将市售的地佐辛注射液（扬子江药业集团有限公司，规格为1 mL∶5 mg）、盐酸吗啡注射液（东北制药集团公司沈阳第一制药厂，规格为0.5 mL∶5 mg）和纳布啡注射液（宜昌人福制药公司，规格为1 mL∶10 mg）。3种药物制备成包含5 mg 药物剂量的0.5 mL 的单剂量静脉注射剂，安慰剂在体积和外观上与治疗药物一致，为0.5 mL的生理盐水（0.9%）。对于每位患者，由连续识别的数字标记的4 个结核菌素注射器（1 mL）注射4个剂量的镇痛制剂。对术后初始疼痛评估之后，每间隔10通过外周静脉注入单剂量的止痛药 物（0.5 mL），总 共 用 量 为2 mL（4个 剂 量，20 mg）。4个剂量使用完毕后间隔10 min对患者病痛情况进行再评估，根据患者的疼痛标准决定是否再进行一步治疗（包括不需要继续使用止痛药物或者改用其他类型的止痛药治疗）。如患者自觉止痛效果不佳，要求改用其他镇痛药物治疗，认为治疗失败并给予备选治疗（改用另一种止痛药物）。如患者不需要继续使用止痛药物，则为治疗成功。

1.3 统计学方法 采用方差分析（ANOVA）、χ2分析及Fisher精确检验对治疗前后4 组患者的镇痛效果和疼痛评分进行比较，应用线性回归模型对比每组中每种药物类型的不良反应的发生率与生理盐水治疗组的发生率进行比较。统计学软件为SPSS16，P＜0.05为有显著性差异。

2 结果

2.1 分组情况 符合研究标准的共有84名患者，其分组情况及ASA 评分见表1。各组患者在性别、年龄、身高、体质量、ASA 等级或者关节镜手术治疗内容上没有差异（表1）。术后有19例患者（23%）描述他们的疼痛为轻微疼痛，42例患者（50%）中度疼痛，23例患者（27%）严重疼痛。治疗前疼痛评分标准4个组中比较没有差异（表1）。

2.2 4种药物疗效对比析 4个剂量单位的止痛药物注射后治疗成功的患者共39人，各组治疗成功患者的百分比分别是安慰剂25%，纳布啡33%，吗啡54%和地佐辛75%。安慰剂治疗与治疗组患者相比，疗效差异显著（表2）。治疗组之间比较：地佐辛与吗啡相比（P＝0.043），地佐辛与纳布啡相比（P＝0.037），差异有显著性。

表2 4组治疗成功率比较Tab 2 The success treatment rate of 4 groups patients

84名患者中有45名止痛治疗失败，换用其他类型的镇痛药物，在换药前全身疼痛评分或视觉疼痛评分在各治疗组中之间没有差异（表3），具体方法为：最初注射了安慰剂和吗啡的患者改用地佐辛，其他的患者改为吗啡（仅根据患者要求改用了其他药物，但并未告之患者药物名称），最终患者都获得了令人满意的止痛效果。安慰剂组的患者改为地佐辛后需要剂量为（1.8±0.2）mL，地佐辛组改为吗啡后所需剂量为（3.2±0.4）mL，二者剂量上有明显差别，患者对地佐辛所需要剂量明显少于吗啡。在吗啡后改用地佐辛和在纳布啡后用吗啡所需剂量差别不大。

2.3 药物不良反应和安全性比较 从药物使用开始直到出院对所有的患者所发生的不良反应进行了监测。患者离开术后麻醉恢复病房和最终出院的平均时间分别是7.3 h和16.3 h，在各治疗组中之间没有显著性的差异（P＞0.05）。表4 总结了84 名患者（包括改换药物的45名患者）进行治疗过程中发生的不良反应，主要包括局部疼痛或者在注射部位灼烧疼痛、恶心、呕吐、头晕和瘙痒（P＞0.11，Fisher精确检验）。在药物安全性方面，只有1例患者在接受了1个单位地佐辛的注射后发生了显著镇静作用（少语寡言），各组患者均未发生呼吸抑制，血压下降，精神异常。

3 讨论

关节镜检查是一种常见的门诊手术，手术多采用全身麻醉［3］，虽然操作简便，但在术后局部疼痛仍较明显，在术后24 h内均处于较高水平。疼痛作为一种因组织损伤或潜在的损伤所产生的痛苦感觉可严重影响患者的休息、情绪、活动与饮食，甚至引起患者心血管和呼吸方面的变化［4］，因此有效术后镇痛是保持手术效果的一个重要方面。在药物的选择上一般常用的是阿片类药物，但其不良反应较多，大剂量的使用时会产生呼吸抑制，特别是对于门诊患者这种短期观察的人群来说，会带来不安全因素［5］，因此对于门诊手术患者应选用对呼吸抑制较轻，作用快效果好的药物。研究发现在间隔给予4 次5 mg剂量的地佐辛、吗啡和纳布啡时，地佐辛比吗啡可以使更多患者的疼痛得到缓解，二者相比有显著性差异，说明地佐辛比吗啡、纳布啡具有更好的术后镇痛效果，因此，在术后静脉镇痛的治疗中，应用地佐辛代替传统吗啡是更合理的。药物产生镇痛效果的差异的原因与药物渗入镇痛作用部位的相对速度有关，对于具有相同的镇痛效力阿片类激动剂药物，较快地分布到活性部位的药物能占据较大部分受体，并将可能产生更好的治疗效果［6］，所以疗效评估会受到起效速度的影响。此外地佐辛、吗啡和纳布啡的疗效不同的原因还与其药动学的差异也有关，研究发现地佐辛、吗啡和纳布啡分布到作用部位的半衰期分别为2，5，9 min，因此在治疗10 min后，地佐辛的分布很快达到95%，吗啡的分布达到75%，而纳布啡的分布却低于50%［7］。通过利用对止痛效果不满意的患者所进行的更换药物交叉治疗也进一步表明，在吗啡后给予地佐辛的疗效显著高于在地佐辛之后给予吗啡的疗效，所需要剂量明显减少（表3）。据Gal和DiFazio也观察到了类似的现象，说明在地佐辛和吗啡之间还有药物－药物相互作用。当同时施用吗啡和地佐辛时，2种药物施用的顺序不同，产生的止痛效果也不同：先施用吗啡后用地佐辛会比相反的施用顺序更有效。这种产生不同给药顺序的特定效果的机制尚不清楚8，我们推测其不但是药物受体效果的影响，还可能也受到药动学的影响或者是由于作用于多重受体的结果。上述结果提示我们在常用吗啡类镇痛药物治疗失败的情况下可改用地佐辛进行替代治疗。

表3 更换药物后达到满意镇痛效果所需要的剂量比较Tab 3 Comparison of the dose that needs to achieve a satisfactory analgesic effect after replacing the drug

表4 出现不良反应的患者人数比较（例）Tab 4 Comparison of the number of patients with side effects（case）

在药物不良反应和安全性的观察中，4 个治疗组基本相同，从表4可以发现，注射的药物的剂量不同，其产生的疼痛和瘙痒也不同。纳布啡注射后会在静脉注射部位产生短暂的疼痛，其他研究者对此也有过类似的报道。地佐辛则会产生较少的此类效应，这是因为现在的纳布啡制剂中包含丙二醇，是产生局部不适的主要原因，在治疗的安全性方面，4组患者都未出现严重的呼吸抑制或者精神异常发生，当然这可能与研究人群的数量较少有关。因此还无法得出药物安全的结论。

综上所述，在10 min间隔内，给予地佐辛的5 mg的静脉注射剂量在治疗术后疼痛方面是有效和安全的，在相同条件下，地佐辛的镇痛疗果效优于纳布啡和吗啡。同时在本试验中，作为备用止痛剂，换用地佐辛需较少的剂量就能达到止痛需求。

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