抗肿瘤药超说明书使用调查分析

万正兰，林米花 （中山大学附属第五医院药学部，广东珠海519000）

药品说明书作为具有法律作用的文书，是医师开具处方和药师审核处方的依据。凡是与药品说明书规定不相符的情况均属于超说明书用药。抗肿瘤药使用量一直位居前列，该类药物毒性大，其在临床实践中超说明书用药又较常见［1］，故笔者对某院抗肿瘤药超说明书使用情况进行分析，以期引起临床医师的关注，促进抗肿瘤药的合理应用。

1 资料与方法

随机抽取2012年1－7月份出院归档病历中应用了抗肿瘤药的成年人医嘱（剔除儿童患者医嘱）。对患者的基本信息、抗肿瘤药使用情况进行登记，并参照《新编药物学》［2］进行分类。根据国家食品药品监督管理局批准的最新版药品说明书，从适应证、给药剂量、给药频次、给药途径、溶媒、禁忌证及用药人群等方面，对每份医嘱中的每个抗肿瘤药的用药记录逐项判断其是否与说明书相符，若不相符则判断其存在超说明书用药，记录超说明书用药类型，对同一条用药记录中存在的多个超说明书用药类型均做记录。

2 结果

2.1 一般情况 共抽查了使用抗肿瘤药的成人患者病历637例，其中男性363例，女性274例，超说明书使用的病历数为202例，所占比例为31.7%。

2.2 不同类别抗肿瘤药超说明书用药情况 我院使用的抗肿瘤药主要是抗代谢药（36.6%）、其他抗肿瘤药及辅助药（28.3%）和抗肿瘤激素药（12.7%），详见表1。超说明书用药发生率居前3 位的是抗肿瘤抗生素（50.0%）、抗代谢药（39.9%）及抗肿瘤激素类（34.9%）。

表1 不同种类抗肿瘤药超说明书用药发生率［例（%）］Tab1 The proportions of off－label use for different types of antineoplastic［case（%）］

2.3 超说明书用药类型 本次调查中未发现禁忌证及用药人群超说明书的医嘱。各种超说明书用药类型详见表2。本次抽取的637份病历中共涉及38种抗肿瘤药。医嘱次数排在前列的品种有：5－氟尿嘧啶、来曲唑、替吉奥及顺铂等。甲氨蝶呤片在超适应证及超单次剂量方面的发生率均高于其他抗肿瘤药；托瑞米芬超给药频次比例最高；超给药途径及超溶媒品种发生率较高的均为吡柔比星。详见表3。

表2 各种超说明书用药类型及所占比例Tab 2 Classification of drugs with off－label use and their proportions

3 讨论

各类抗肿瘤药均存在超说明书用药现象，其中抗肿瘤抗生素超说明书用药发生率排在首位。调查发现，该类药物超说明书用药均表现在超适应证或超溶媒品种方面，如医师常将丝裂霉素用于泪囊炎患者或在使用过程中选用5%葡萄糖注射液为溶媒，而丝裂霉素说明书中未记载有该适应证；再者，丝裂霉素溶液易受pH 值影响，其稳定性随溶液pH 值的下降而下降，故临床不宜选择偏酸性的5%葡萄糖注射液做溶媒，而宜选用生理盐水。表2显示，超说明书用药主要表现在超适应证用药（55.4%），其次是超给药频次（18.6%）及超单次剂量（14.3%）。

3.1 超适应证用药 甲氨蝶呤片均是用于类风湿性关节炎及系统性红斑狼疮的治疗，而其说明书中未提及可用于该类疾病的治疗，然而，从中国医院期刊全文数据库检索到甲氨蝶呤为目前治疗类风湿关节炎首选的改善病情抗风湿药，在减轻症状和体征、减少致残及延缓影像学结构破坏等方面优于其他抗风湿药［3］；甲氨喋呤治疗系统红斑狼疮也屡见文献报道［4］，实践证明其不良反应少且经济、安全。本院30例类风湿性关节炎及17例系统性红斑狼疮患者大剂量甲氨蝶呤化疗后均反映疗效较好，仅1例患者出现恶心、食欲减退；另1例患者用药3 d后出现急性肝损害，通过中西医结合治疗后肝损伤得到修复。由此看来，目前临床上对超说明书适应证的某些病种采用新的治疗方案有其科学依据，可以视为医学技术的进步。

表3 用药次数排序前10位的各种抗肿瘤药超说明书用药详情及比例［例（%）］Tab 3 Number of prescriptions of the top 10 drugs in antineoplastic and the proportion of the prescriptions with off－label use［case（%）］

3.2 超用药频次 对于乳腺癌患者，来曲唑片的说明书推荐剂量为2.5 mg，每日1次，本院医师开具每次2.5 mg，每天2次或每天3次；托瑞米芬（商品名法乐通）片说明书推荐剂量为每日1次，每次60 mg，而本院医师却处方为每天2次，每次60 mg。这两种药物消除半衰期均较长，前者的消除半衰期是2 d，后者的平均消除半衰期是5 d，1 d多次给药会导致药物的蓄积，目前在这些患者中虽未有发现明显的不良反应，但仍需权衡超量使用可能带来的风险。

3.3 超单次剂量 某乳腺癌患者，医嘱给予托瑞米芬片每日1次，每次120 mg口服，该单次剂量虽然大于说明书中推荐的单次剂量60 mg，但据观察，患者未诉不适。研究发现，大剂量（120 mg·d－1）的托瑞米芬治疗绝经后的对三苯氧胺耐药及芳香化酶抑制剂无效的乳腺癌女性患者时，70%的患者有临床疗效，并且药物的不良反应均能耐受。据此，说明我院临床医师超说明书剂量用药有循证医学证据。

又如，说明书中载明年龄大于65岁的患者，使用长春新碱最大量是1 mg／次，但本次调查中发现，有65岁以上的患者单次剂量用到2 mg。其中，除4例患者诉有手指麻木或足趾轻微抽动以外，其余患者均只出现轻微的胃肠道反应，经对症处理后即缓解。

3.4 超溶媒 正确选择溶媒，对药物的稳定性和发挥药效十分重要，少数医师对药物的化学结构和理化性质不了解，开具医嘱时常习惯性选择溶媒，随意性较大。如某医嘱中，吡柔比星选用0.9%氯化钠注射液作为溶媒。吡柔比星为半合成的蒽环类抗肿瘤药，难溶于生理盐水，因此不能用生理盐水溶解［2］，其说明书明确规定只能用5%葡萄糖注射液或注射用水做溶媒。又如某卵巢癌术后化疗后双肺转移患者，医嘱将奈达铂120 mg溶于100 mL0.9%氯化钠注射液中静脉滴注，而其说明书要求使用500 mL0.9%氯化钠注射液稀释，目的是为了使用该药时确保充分的尿量以减少尿中药物对肾小管的毒性损伤。

临床上存在大量超说明书用药是不争的事实。一方面应首先完善和规范说明书审批，确保其科学性、准确性和全面性；另一方面医师超说明书用药必须有可靠的循证医学证据，经过论证后认为应当超说明书使用某种药物时，应向患者告知，交代使用该药物的原因及可能带来的危害，在取得患者同意的情况下使用，尽可能签书面的知情同意书，以免造成医疗纠纷。

［1］ 王丹.抗肿瘤药超说明书使用情况普遍存在［N］.健康报，2012，06，29.

［2］ 陈新谦，金有豫，汤光.新编药物学［M］.17版.北京：人民卫生出版社，2011.

［3］ 马亚，曾学军.甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎的新思考［J］.基础医学与临床，2012，32（3）：354－357.

［4］ 林顺平，林淑屏，石艳清.甲氨蝶呤治疗系统性红斑狼疮临床研究［J］.医师进修杂志，2004，27（6）：32－33.