(E)-5-(4-氟苯乙烯)-2-异丙苯-1,3-二醇的合成

吴腊梅，张 涛，李志有，蔡晶华

(中南民族大学 化学与材料科学学院， 武汉430074)

芪类化合物是一类具有二苯乙烯母核化合物的总称，分布广泛，具有多种生理活性，芪的衍生物3,5,4′-三羟基芪即白藜芦醇(resveratrol)，具有抗炎[1-4]和抗肿瘤[5]活性.有的衍生物在苯环上还带有独特的基团，如维生素A、维生素D和由3,4,5-三甲氧基芪衍生而来的化合物，具有一定的抗肿瘤和细胞因子调控活性[6].而苯环上的一些特殊取代基，能导致化合物产生免疫调控活性[7]. J. FriedP研究发现9位氟取代的可的松衍生物作为糖皮质激素，生理活性要比非氟取代的高10～12倍，导致了许多有临床应用价值的含氟药物如诺氟沙星的发现[8]，而在尿嘧啶的5位引入氟原子后，合成了核酸拮抗剂5-氟尿嘧啶，是抗代谢、抗肿瘤的代表药物.

基于此，本文将3，5位具有甲氧基4位有异丙基的含磷酸酯的苯环和对位有氟取代的苯甲醛缩合，设计合成了(E)-5-(4-氟苯乙烯)-2-异丙苯-1,3-二醇(合成路线见图1)，其结构经傅里叶红外光谱(FT-IR)和核磁共振(1H-NMR)表征.该法操作简单，条件温和，收率高，为进一步研究芪类化合物及其生物活性提供参考.

图1 (E)-5-(4-氟苯乙烯)-2-异丙苯-1,3-二醇的合成

1 实验部分

1.1 试剂和仪器

3,5-二甲氧基-4-异丙基苯甲基膦酸二乙酯、对氟苯甲醛、叔丁醇钾、四氢呋喃、盐酸、乙酸乙酯、甲醇、1-甲基-2-吡咯烷酮、乙醇胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、吡啶盐酸盐、甲苯均为分析纯.

傅立叶红外光谱仪(NEXUS 470 FT-IR，KBr 压片)，核磁共振仪(Varian Mercury 400，TMS为内标，CDCl3、DMSO-d6为溶剂)，数显显微熔点测定仪(X-4，巩义市予华仪器有限责任公司).

1.2 实验步骤

1.2.1 (E)-5-(4-氟苯乙烯)-2-异丙苯-1,3-二甲醚的合成

35 ℃下加入5 g(0.015 mol)3,5-二甲氧基-4-异丙基苯甲基膦酸二乙酯和2.07 g(0.017 mol)对氟苯甲醛于150 mL三颈瓶中.分次加入1.86 g(0.017 mol)叔丁醇钾 (用四氢呋喃溶)，搅拌 1 h，反应混合物冷却至 10 ℃.加入10 mL水，10 mL 7.3 ％的盐酸和30 mL乙酸乙酯，搅拌12 min，分出有机相，水洗2次，每次30 mL.有机相于60 ℃减压浓缩，加入20 mL甲醇，混合液于60 ℃减压浓缩.再加入20 mL甲醇，混合液于60 ℃减压浓缩，室温搅拌过夜，转移至100 mL的圆底烧瓶，浓缩，冷却至0 ℃搅拌6 h.过滤，用10 mL冷甲醇洗涤，干燥，得(E)-5-(4-氟苯乙烯)-2-异丙基-1,3-二甲醚，白色结晶粉末4.18 g，收率92.3％，m.p.73～75 ℃.

1.2.2 (E)-5-(4-氟苯乙烯)-2-异丙苯-1,3-二醇的合成

加入20 mL 1-甲基-2-吡咯烷酮和10 mL乙醇胺于150 mL三颈瓶中，再加入20 mL 1-甲基-2-吡咯烷酮，升温至 67 ℃，加入2.4 g (0.008 mol) (E)-5-(4-氟苯乙烯)-2-异丙基-1,3-二甲醚和吡啶盐酸盐7.4 g(0.064 mol).在N2气保护下加热至160～170 ℃，反应 11 h完成，冷却至80 ℃.加入等体积的1-甲基-2-吡咯烷酮，冷却至室温.保持在20 ℃下加入15 mL盐酸和30 mL乙酸乙酯，分出有机相.再用20 mL乙酸乙酯提取水相1次，合并有机相.用盐酸洗涤2次(15 mL×2)，80 ℃减压浓缩有机相，加入20 mL甲苯，浓缩，再加入20 mL甲苯浓缩，冷却至0 ℃.过滤，用20 mL冷甲苯洗涤，得粗产品.用甲苯于85 ℃下溶解粗品，冷却至0 ℃，重结晶过滤、干燥，得白色固体1.04 g，收率 63.5 ％，m.p.105～108 ℃.

2 结果与讨论

2.1 (E)-5-(4-氟苯乙烯)-2-异丙苯-1,3-二甲醚的合成

以3,5-二甲氧基-4-异丙基苯甲基膦酸二乙酯为原料，于35 ℃下与对氟苯甲醛经Witting-Hornor反应合成了(E)-5-(4-氟苯乙烯)-2-异丙苯-1,3-二甲醚.产率为92.3 ％.用碱性强而亲核性较弱且相对安全的叔丁醇钾代替了氢化钠与3,5-二甲氧基-4-异丙基苯甲基膦酸二乙酯反应制备Witting-Hornor试剂.

(E)-5-(4-氟苯乙烯)-2-异丙苯-1,3-二甲醚的1H-NMR谱图见图2 (IR谱略).由图2可见，化学位移(δ)7.46,7.04,6.67为两个苯环上氢的共振峰，6.97为烯键上氢的共振峰，7.24为CDCl3的共振吸收峰,3.85为两个甲氧基的甲基氢的共振峰，3.50为异丙基叔碳上氢的共振峰，1.29为异丙基上两个甲基的氢的共振峰.由此，可确认合成了(E)-5-(4-氟苯乙烯)-2-异丙苯-1,3-二甲醚.

δ

2.2 (E)-5-(4-氟苯乙烯)-2-异丙苯-1,3-二醇的合成

由(E)-5-(4-氟苯乙烯)-2-异丙苯-1,3-二甲醚脱甲基反应合成目标分子(E)-5-(4-氟苯乙烯)-2-异丙苯-1,3-二醇，为新化合物，未见相关文献报道.

按照HSAB理论甲基醚裂解时需要一种硬酸与硬碱烷氧或芳氧负离子配位，以削弱CH3-O键的强度.再由一种碱进攻软酸甲基正离子，完成脱甲基反应.若试剂中的路易斯碱部分是软碱，其与甲基正离子的结合倾向大，脱甲基的能力强.若是硬碱，则不能与甲基正离子结合，脱甲基的能力弱[9].据此设计了以1-甲基-2-吡咯烷酮为溶剂，乙醇胺、吡啶盐酸盐为脱甲基试剂在氮气保护下脱甲基的实验方案，该方虽成功脱去甲基，但是反应的收率未达预期的要求，是因为目标分子中氟原子强的吸电子性，导致苯环间位电子云密度减少，化学性质较稳定，反应活性差，含间氟原子的苯甲醚脱甲基化需要能力较强的试剂如吡啶盐酸盐.

(E)-5-(4-氟苯乙烯)-2-异丙苯-1,3-二醇的1H-NMR谱图见图3(IR谱略).由图3可见，化学位移(δ)9.06为两个羟基氢的共振峰，7.62,7.17,6.46为2个苯环上氢的共振吸收峰，6.84～6.97为烯键氢的共振吸收峰，3.42为异丙基叔碳上氢的共振峰，1.22～1.24为异丙基上2个甲基的氢的共振峰，2.50,3.33分别为DMSO及其所含水的共振峰.由此，可确认合成了(E)-5-(4-氟苯乙烯)-2-异丙苯-1,3-二醇.

δ

3 结语

采用经典的Witting-Hornor反应以3,5-二甲氧基-4-异丙基苯甲基膦酸二乙酯为原料与对氟苯甲醛反应制备(E)-5-(4-氟苯乙烯)-2-异丙苯-1,3-二甲醚，再经脱甲基反应首次合成了(E)-5-(4-氟苯乙烯)-2-异丙苯-1,3-二醇，总收率为57.96％.其结构经傅里叶红外光谱(FT-IR)和核磁共振(1H-NMR)表征.此法操作方便，收率高，尤其适于合成二苯乙烯类醇化合物，为进一步研究芪类化合物及其衍生物的合成和生物活性提供了基础.

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