脑功能磁共振信号生物反馈技术的研究进展

汪 胜 王庭槐

1）中山大学中山医学院生理教研室 广州 510080 2）广东药学院基础学院 广州 510000

生物反馈技术是利用仪器检测生理和心理过程有关生物学信息（如肌电、皮电、心率、血压、脑电等），并把这些信息加以处理和放大，及时转换成视觉、听觉或其他感官信号反馈给受试者。受试者通过相应训练，学会在一定范围内有意识地调控自身心理生理活动，以达到调整机体功能和防治特定疾病的目的［1］。

生物反馈对神经系统的直接调控一般是通过脑电图（electroencephalogram，EEG）实现的，也称为脑电生物反馈。脑电生物反馈的研究表明，受试者能够选择性强化或抑制头皮电活动中特定组分的幅度或地形图，从而达到调节大脑状态的目的［2］。例如皮层慢波电位训练可以抑制难治性癫患者的发作［3］；强化α波训练能够提高正常人的注意力，改善执行能力［4］。但是EEG 信号的空间分辨率差，并且容易受到外界干扰，导致信噪比较低，因此对于一些特定的情感状态与精神疾患难有确切的改善。

近年来，功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）技术取得了飞速发展，fMRI已经成为神经与精神疾病常见的研究方法，fMRI生物反馈也随之兴起。fMRI生物反馈作为一种新兴的生物反馈类型，已在神经科学研究与临床治疗上展现出良好的应用前景［5-7］。

1 fMRI生物反馈的产生

fMRI是20世纪90年代产生的神经影像学技术，利用磁振造影来测量因神经元活动所造成的血流动力改变，包括脑灌注MRI、脑扩散MRI、磁共振波谱分析和脑功能活动MRI，其中脑功能活动MRI临床应用最为广泛，它是以脱氧血红蛋白的磁敏感效应为基础的血氧水平依赖性（blood oxygenation level dependent，BOLD）成 像 技 术［8］。BOLD-fMRI具有较高的空间和时间分辨率，且无需注射放射性核素等优势，为研究大脑高级神经功能提供了新的无创性影像技术。

尽管现有的生物反馈方法已表明人体通过训练能够自主调节机能信号（包括EEG、肌电、皮电、心率等），改善生理功能，然而生物反馈的内在神经机制仍未揭示。随着fMRI技术在数据获取和处理上的飞速发展，针对局部特定脑区的实时fMRI监测已具备可行性。实时fMRI能够持续监测神经元的活动，从而为研究者揭示生物反馈过程中大脑内在活动提供证据。另一方面，由于EEG 生物反馈所导致的特定行为效应主要依赖于局部脑区的功能状态，而研究表明BOLD 信号与局部脑区电活动之间存在密切联系［9］。因此，不少研究者开始用BOLD 信号替换EEG 信号作为神经反馈的新方式，旨在利用fMRI的高空间分辨率，进而针对特定脑区实现更精确的调节，达到有的放矢。

早在2002年，美国研究者Yoo等［10］就通过fMRI监测健康受试者在简单手部运动任务中的脑活动，并将运动和躯体感觉皮层的BOLD 信号变化制作出统计图，然后呈现给受试者，受试者通过预先掌握的标准图像以及实验者的语言指导，采取一定的手指运动策略，从而扩大目标脑区的激活范围。此后，研究者不断改进fMRI实时反馈的技术，缩短反馈的延时，排除视觉呈现系统和其他因素的干扰，提高反馈训练的效率，并且实现临床应用［11-13］。

2 fMRI生物反馈的技术

目前，fMRI生物反馈的基本方法已经确立（如图1）。首先通过fMRI仪器监测受试者脑部的BOLD 信号，往往采取手部运动或情绪图片诱导确定反馈的目标脑区［9-13］，然后实时采集靶区BOLD 信号，再转换为受试者易于接受的反馈信号，指导受试者采取情景或运动想象等手段，升高或降低反馈信号强度，进而达到自主调控的目的。fMRI生物反馈技术的核心在于实时获取准确反映局部脑功能活动的信号予以反馈。实现这一目的离不开三大环节：反馈的速度、信号的敏感性和伪影（Artifact）的控制［13］。

图1 fMRI生物反馈的流程

2.1 反馈的速度 由于反馈速度越快越容易形成自我调节，故而研究者致力于加快反馈速度，缩短延时。fMRI生物反馈的速度主要受两方面的制约。一方面是BOLD 信号产生变化所需的反应时间。由于BOLD 信号是用局部血流动力的改变反映局部神经元活动的情况，并非神经元直接电活动，因此从神经元电活动变化到BOLD 信号出现改变之间约有3s的延时，到BOLD 信号峰值出现至少有6s的延时［13］。这一延时现象必然存在于fMRI生物反馈过程中，而实时fMRI生物反馈效应的成功是基于被试者能够适应这种延时［14］。另一方面是BOLD 信号的分析、转换与呈现耗时，这有赖于计算机硬件与软件技术的发展。近年来随着脑机接口（brain-computer interface，BCI）技术的飞跃，BOLD 信号从获取到呈现耗时不到1s［11］。这使得fMRI生物反馈的延时（不含BOLD 信号的反应时）从最初的2 mtn到现今已能控制在100ms以内［5，10］，从而实时反馈靶区的变化。

2.2 信号的敏感性 提高信号的敏感性能增强反馈的信度和缩短反馈的延时。BOLD 信号的敏感性主要依赖于磁场强度、成像分辨率和回波时间。理论上BOLD 信号强度与磁场强度成正比，但实际增加纵向弛豫时间（T1）后，磁场激活后的恢复会很慢，对于信号快速变化则无法检测，从而导致信号缺失。同时，在较高磁场强度下横向弛豫时间（T2）会明显减少，以致BOLD 信号衰减加速以及伪影的增多［15］。因此，中等磁场强度（3～4T）对于实时信号的敏感性更有价值，可能更适合应用于fMRI生物反馈。

fMRI生物反馈一般采用二维多阶回波平面或螺旋扫描全脑，常选取脑内感兴趣的特定区域监测作为反馈源。为提高反馈区域的成像分辨率，则可采取全脑粗略成像，特定区域等级回波显示的方法［16］，这样虽丢失部分空间信息，但能够提高反馈的信噪比，减少头部运动的干扰和降低数据的复杂性。

回波时间是指从射频脉冲到回波信号产生所需要的时间，它决定了BOLD 信号的效应。因此fMRI生物反馈研究中选择适宜的回波时间对于达到最大信号敏感性十分关键。通常在磁场强度1.5T、3T 中分别约为60ms、40ms［13］。

2.3 伪影的控制 伪影是图像中出现的虚假信息，包括位置的错误、引入了没有的图像成分等。伪影会严重影响目标脑区的定位，因此采取合适的方法消除或减少伪影，提高fMRI图像质量，才能保证fMRI生物反馈诊断与干预的准确性。在fMRI检测的离线分析中，一定的运算法则和滤波往往被用来减少伪影。然而fMRI生物反馈要求在线实时分析数据，因此必须更加严格地控制在记录过程中可能造成伪影的来源。此过程中伪影的产生主要来自头部运动、呼吸运动、扫描漂移和测量噪声等［17］。头部运动和呼吸运动作为受试者必然产生的现象，只能采取一定措施固定头部和减少呼吸运动，并通过标准图像比对与相关运算法则校正运动伪影造成的信号改变［17］。另外，为防止头部运动造成反馈靶区的偏移，故扫描层数往往都在10层以上确保覆盖相关脑区［10-12］。扫描漂移与静态磁场的非均匀性有关，是由于脑结构中各组织介质的磁化率不均匀所致，会造成非共振现象。研究中多采取单片扫描和严格限制目标脑区来进行克服。近期研究发现，fMRI信号视觉反馈中，眼球运动会造成伪影，从而降低反馈效应，而通过扫描设计确保目标脑区不被眼球运动神经投射，可以避免这种特定的伪影［18］。

3 fMRI生物反馈的机制

fMRI生物反馈的原理是给受试者提供目标脑区实时BOLD 信号的强度，训练其通过一定的放松或想象方式影响fMRI反馈信号。反馈的信息由最初实验者主观评级已发展为直接通过仪器转化收集到的BOLD 信号，最终将实时BOLD 信号以“温度计”图像形式呈现给受试者，并且每2s根据信号变化自动更新反馈图像［5，12］。这样可以达到反馈的及时性与直观性。

反馈所选择的目标脑区通常是根据解剖定位的标准，比如杏仁核［21］、前 脑 岛［19］、额 下 回［20］等。而Johnston等［5］的研究则试图建立负性情绪状态的个性化靶区域反馈，以达到最优化的训练效果。研究表明通过实时fMRI生物反馈的操作性训练健康受试者，能够使其学会自主调控这些目标脑区的活动。运用fMRI生物反馈调控目标脑区的同时，其他脑区（包括双侧脑岛、腹外侧前额叶［5，21］等）也出现了激活效应。这些结果提示脑岛和前额叶等脑区可能是进行生物反馈的关键区域。

由于fMRI生物反馈需要反复扫描受试者脑区，对于受试者可能造成的不利影响也是制约fMRI生物反馈发展的重要方面。最近有研究专门对其进行探讨，发现重复接受实时fMRI反馈训练慢性疼痛者并没有比之前增加不利影响。这证明反复fMRI生物反馈训练是具有一定安全性的。

被试者脑区的变化是否一定由fMRI生物反馈导致？对于这一问题，研究者已经通过假阳性与对照组的实验予以证实，通过向被试者提供空白反馈信号或是单独进行心理想象，被试者都无法出现与fMRI生物反馈相似的效应［22-25］。在听觉刺激过程中，受试者能够通过fMRI生物反馈增强初级与次级听觉皮层的BOLD 信号，并且与对照组相比有显著升高［24］。这表明fMRI生物反馈的效应具有特异性。那么fMRI生物反馈的效应是否能够持续？研究发现在运动想象任务中，健康受试者通过fMRI生物反馈可提高手部运动区域BOLD 信号的激活程度，经过两周的家庭练习，其目标脑区的激活仍比对照组更高，这说明fMRI生物反馈能帮助受试者学会正确的行为策略，其效应至少在两周内能到巩固［25］。

4 fMRI生物反馈的应用

目前大部分fMRI生物反馈的研究集中在探讨这项技术的可行性及其内在神经机制的问题上［6，16-18］，采用fMRI生物反馈进行治疗临床疾病的研究仍然较少。fMRI生物反馈治疗的干预点主要是基于大脑特定区域的神经活动改变与相 关 疾 病 有 密 切 的 联 系。2005 年deCharms 等［23］首 次 将fMRI生物反馈技术应用于疼痛患者，并使之实现对所涉及疼痛的病理性区域（包括腹侧和背侧前扣带回）的自主控制。这种自我控制导致患者对慢性疼痛的感知减少。Haller等［21］采用实时fMRI生物反馈训练持续性耳鸣患者30mtn后发现，患者能够迅速学会主动降低特定听觉脑区的过度激活，并可改善部分患者耳鸣症状。最新研究表明，抑郁症患者通过四次fMRI生物反馈训练学会了上调与积极情绪发生相关的脑区活动（如腹外侧前额叶皮层和脑岛），用汉密尔顿抑郁量表评估他们的临床症状发现得到了明显的改善，而采用相同的认知策略，缺少反馈的对照组则没有明显改变［26］。这些结果说明fMRI生物反馈不但能够探索神经系统的动态活动机制，而且具备一定的临床治疗价值，不过其治疗的长期效应仍需进一步探究。

此外，由于fMRI生物反馈打破了传统的刺激反应的关系，可以考虑作为独立的变量，而大脑的信号行为和其他参数成为观察到的因变量，fMRI生物反馈提供了新的途径来研究相关脑区的活动与行为之间的关系。初步研究显示吸烟者通过实时提供BOLD 信号自我调节，能够降低前扣带皮层活动，并减少他们被诱发的尼古丁渴求，提示前扣带皮层与成瘾性行为关系密切，而且fMRI生物反馈有可能成为成瘾性疾病的一种治疗手段。

5 fMRI生物反馈的前景

fMRI生物反馈成为一种新兴的治疗手段，打破了以往仅将fMRI作为诊断的应用。由于fMRI生物反馈技术具有非侵入性、无创性、空间分辨率高等特点，因而相对于EEG神经反馈，它能够更精确地选择目标脑区，并且避免了对其他脑区正常活动的干扰，从而进行更有针对性的自主调控以达到更好的疗效。fMRI生物反馈可以训练受试者学会自主上调或下调特定脑区的功能活动，因此未来可以将fMRI生物反馈应用于干预或治疗神经元活动过度（如幻听、幻视、癫痫、焦虑症等）或不足（如中风患者的运动障碍）导致的神经精神疾病，另外对于以往EEG 神经反馈无法涉及的深部脑区病变也能明确诊断和干预。

当然，fMRI生物反馈仍有许多问题尚待解决，比如fMRI中BOLD 信号与疾病的相关关系；fMRI生物反馈的特异性与非特异性效应的区别等等。目前研究者一方面采取多种途径改善fMRI生物反馈的信号质量，比如采用多重回波平面成像技术以提高的BOLD 信号敏感性与实时性［16］。随着信息处理与成像技术的发展，未来将提供给受试者更清晰更可靠更快速的反馈信息。另一方面，对于如何优化实时fMRI生物反馈进行深入研究，包括训练的次数、频率和持续时间等，期待进一步提高和巩固fMRI生物反馈的疗效。不过fMRI生物反馈所需的仪器环境与成本条件较高，检测过程中有一定噪音等，这些都会限制其应用的时间与空间。

总之，fMRI生物反馈将在神经精神疾病的诊断与治疗中发挥越来越重要的作用，同时fMRI生物反馈能够进一步揭示大脑自主意识调控过程中的内在神经机制。完善信号质量与优化治疗方案是当前fMRI生物反馈有待解决的任务，但未来fMRI生物反馈的发展应注重针对性地指导受试者找到最佳的反馈状态，并在脱离fMRI监测情况下仍可进行自主调控，从而改善症状和治疗疾患。

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