肾移植术后巨细胞病毒感染的“普遍预防”和“抢先治疗”应个体化

石炳毅

巨细胞病毒(CMV)感染的防治一直是临床对实体器官移植术后管理的重要话题。目前在不断优化的治疗手段下，CMV病(包括严重的组织侵袭性CMV病)的发病率呈下降趋势，而无症状的CMV血症却常有发生。CMV感染一方面可产生直接影响，即CMV病，表现持续性的发热、肝炎、心肌炎、心内膜炎、肺炎、胰腺炎、结肠炎和视网膜炎等;另一方面会产生一些间接影响，即使在病毒量较低的情况下也有可能发生，包括移植肾功能损害、移植肾间质纤维化或肾小管萎缩等。针对CMV病或CMV血症的防治必须综合考虑到上述直接和间接影响。目前大部分移植中心均采用国际共识指南所推荐的“普遍预防”和“抢先治疗”策略。

研究结果显示，相比“抢先治疗”而言，为期3月的“普遍预防”能显著降低移植术后一年内的CMV血症发生率。CMV血症可能增加机体对异体抗原的反应性，从而增加肾移植术后急、慢性排斥反应的发生率，并带来CMV对机体的间接影响。因此对CMV感染高危(供者CMV阳性/受者阴性)和中危(受者CMV阳性)患者，我们采取预防性抗CMV治疗，比较简化的方案是:移植术后予缬更昔洛韦900mg/d口服，持续3月。

那么对于不存在CMV感染高危风险的肾移植受者，是否也需常规进行“普遍预防”?我们持否定态度。因为与“抢先治疗”相比，“普遍预防”并不能显著降低CMV病的发生率。有研究显示，在受者和移植肾长期存活及移植肾功能等方面，“普遍预防”的后果甚至明显劣于“抢先治疗”。此外，迟发性CMV病和CMV血症一直是“普遍预防”中最棘手、最难以回避的临床问题，发生率分别为3%～39%和20%～59%。此种情况较多发生于供者阳性/受者阴性的CMV感染高危患者及使用缬更昔洛韦口服的患者中。对这种现象目前最有可能的解释是，在“普遍预防”过程中，由于缺乏CMV抗原刺激，妨碍了机体CMV特异性T细胞免疫反应的建立，因此在“普遍预防”结束停抗病毒药物后，反而较容易发生所谓反弹效应，感染CMV。一般情况下，随着移植术后时间的推移，受者的随访间隔相对延长，加之迟发性CMV病的临床表现常不典型，给早期诊断带来困难，往往延误治疗。因此，不必要或不规则的“普遍预防”反而成为影响移植术后一年人肾存活的高风险因素，对临床的挑战并不亚于早期发生的CMV病。迟发性CMV病的其他高危因素还包括高水平免疫抑制、排斥反应、女性、早期发生的细菌或真菌感染、移植肾功能低下等。

针对迟发性CMV病需采取什么样的应对措施呢?笔者的意见是，当受者出现相应的临床症状后才予积极的治疗。过去曾主张继续延长预防时间直至术后6月，或者将“普遍预防”和“抢先治疗”双管齐下，笔者不敢苟同，因为这样做会将迟发性CMV病的发生时间向后推延，却并不能带来更好的预期效果。受者需要暴露于更长周期、更大剂量的抗病毒药物下，不仅加重经济负担，药物产生的移植肾间质纤维化或肾小管萎缩等不良反应也不容忽视。

既然我们不主张所有肾移植受者均采用“普遍预防”，那么针对CMV感染，“抢先治疗”也不失为一种重要的防治策略。采用敏感的检验方法，在临床症状出现之前就监测出CMV血症的存在，而当病毒负荷量达到一个预先设定的界值时，及早开始一个为期较短但剂量较大的抗病毒治疗，即为“抢先治疗”。本中心将这个界值设在2 000 copies/ml，当检测病毒量超过此值时，即予静脉注射更昔洛韦5mg/kg，1次/12h持续10d或口服缬更昔洛韦，900mg/12h，持续2～3周或至病毒血症清除。“抢先治疗”过程中需行较为精准而频繁地检测病毒，推荐采用定量PCR法检测CMV在基因水平的表达量。“抢先治疗”需根据检测结果及时调整用药方案，对实验室CMV病毒的检测条件和质量及临床对患者的管理能力要求较高。如这些条件不能较好地满足，“抢先治疗”的效果将会大打折扣。此外，患者是否配合治疗，是否愿意接受频繁的实验室检查也是影响治疗效果的因素之一。如前所述，即便是较低滴度的CMV血症都有可能产生一些间接效果，且由于“抢先治疗”的启动建立在一定水平的病毒量基础上(如＞2 000 copies/ml)，即在控制CMV间接效应方面，可能不如“普遍预防”。然而“抢先治疗”毕竟是一种有针对性和选择性的治疗，疗程较短、药物的毒副作用及迟发性CMV病发生较少，患者的经济负担也较轻。

总之，肾移植术后是否需要对CMV进行“普遍预防”，笔者认为具体问题具体分析为宜，不能“一刀切”。有些中心青睐“普遍预防”更甚于“抢先治疗”，但缺乏十分有力的循证医学证据，有待更大样本、更长随访时限的对照研究。究竟选择哪种CMV防治措施，各移植中心应个体化考虑，包括实验室对CMV的检测条件及临床对患者的随访管理能力。一些中心对CMV感染的高、中危患者，采用口服抗病毒药物进行简化地预防治疗，这样无需花费大量时间对患者进行频繁地监测CMV，但可能会冒着停药后发生迟发性CMV病的风险。相反，“抢先治疗”应限于CMV检验条件较高、随防管理较好、临床对患者管理能力较强的移植中心，否则反而会面临抗病毒药物耐药的窘境。