终末期肾病患者动态血压参数与动脉粥样硬化的相关性及危险因素分析

高血压是慢性肾脏病(CKD)最常见的并发症，终末期肾病(ESRD)患者高血压发生率在70%～90%[1]，长期高血压会导致动脉粥样硬化和心血管死亡风险增加。动态血压监测(ABPM)是目前公认诊断高血压的“金标准”[2]。基于ABPM，经适当的公式变化可以得到一系列衍生指标。动态动脉硬化指数(AASI)是一种新型动态血压参数，不仅可以预测动脉硬化，也是反映心血管疾病风险、靶器官损害的重要指标[3]。虽然已有研究探讨并肯定了动态血压参数与动脉粥样硬化的关系[4]，但研究对象主要为高血压、糖尿病或普通人群，不能反映出ESRD患者动脉硬粥样硬化的情况。ESRD患者动脉粥样硬化发病年龄早于非CKD及非尿毒症人群，发生率及严重程度更高[5]。贫血、氧化应激、凝血功能障碍、尿毒症毒素及骨矿物质代谢紊乱等因素加速ESRD患者动脉粥样硬化的进展，低体重、低胆固醇的患者心血管死亡风险反而增高[6]。我们收集了ESRD患者临床资料及实验室、器械检测结果，探讨动态血压参数与动脉粥样硬化的相关性，以及尿毒症状态下血压参数改变的影响因素，为预测ESRD患者心血管事件、干预及预后评估提供简便易行的参考指标。

对象和方法

研究对象连续收集2012年8月至12月在南京医科大学第一附属医院肾内科住院的114例ESRD患者。入选标准：年龄≥18周岁，根据美国肾脏病基金会制定的K/DOQI指南对CKD分期的建议，肾小球滤过滤(GFR)<15 ml/(min·1.73m2)，属于CKD 5期，未开始血液净化治疗或规律采用血液透析(HD)≥3月。排除标准：严重的心功能不全，按照美国纽约心脏病学会(NYHA)分级属于Ⅳ级；心律失常，包括持续性心房颤动、频繁房性或室性早搏；近期(3月内)发生的脑卒中、心肌梗塞、急性感染、手术创伤等；恶性肿瘤；肝硬化失代偿期；右臂或双臂行人工动静脉内瘘成形术；智力或精神异常不能配合。

资料收集

病史采集和体格检查 通过病史采集获得患者肾脏疾病病史及其他慢性疾病史、治疗方案、并发症或伴发病、家族史和遗传史。HD结束后第二天清晨测量身高、体重及腹围，计算体质量指数(BMI)。

实验室检查 均为清晨空腹抽取静脉血，HD患者选择透析间歇期，取样后立即送检南京医科大学第一附属医院检验中心。检测项目：血常规、生化指标(包括血清肌酐、快速血糖等)、同型半胱氨酸、超敏C反应蛋白、空腹胰岛素、糖化血红蛋白、血浆纤维蛋白原、血清前白蛋白、转铁蛋白。采用MDRD公式评估患者肾小球清除率(eGFR)。用稳态模型评估胰岛素抵抗(HOMA-IR)。

eGFR[ml/(min·1.73m2)]=186×(血清肌酐,mg/dl)-1.164×(年龄)-0.203×(0.724,女性)

HOMA-IR=[快速血糖(mol/L)]×[快速胰岛素(μU/ml)]/22.5

器械检测

24h ABPM 采用非侵入式脉搏波采集器BPro6000 (新加坡健资国际)——便携式、无袖带、手腕式动态血压监测仪。测量前至少休息10 min，半小时内未吸烟或饮用咖啡。严格按仪器操作说明进行。测量间隔：日间(6～24时)每隔15 min 1次，夜间(0～6时)每隔30 min 1次，记录次数不少于总血压记录次数的80%方可视为有效。将采集到的数据导入24h ABPM应用软件Bprosoft，自动分析得到有关血压参数。将原始血压数据通过公式变换，得到其他动态血压参数：(1)血压变异表示一定时间内血压波动的程度，血压变异系数=(血压标准差/血压平均值)×100%。(2)血压晨峰指人体由睡眠状态转为清醒并开始活动，血压从相对较低水平迅速上升至较高水平的现象。本研究中通过起床后2h内的平均值减去夜睡眠时的最低值(包括最低值在内1h的平均值)。(3)AASI定义为1减去24h动态监测期间舒张压与收缩压关系的斜率。动脉越硬化，回归斜率越接近0，AASI越接近1。计算方法：利用常规的24h ABPM数据，以舒张压为纵坐标，收缩压为横坐标，求出回归直线斜率(B)，AASI=1-B。(4)脉压收缩压比率：脉压/收缩压。高血压的诊断标准参照中国高血压防治指南(2010年修订版)[7]。

颈动脉超声 由专人按标准进行。颈动脉内中膜增厚定义为动脉内膜中膜厚度(IMT)≥0.9 mm[8]，颈动脉斑块定义为颈动脉脉系统的任意一个血管节段出现突入管腔的形状不规则的回声结构，或局部IMT>1.5 mm[9]。本研究中动脉粥样硬化组定义为颈动脉斑块形成和(或)颈动脉内中膜增厚，反之则为列入阴性组。

二维超声心动图 由专人按标准进行。测得左心室舒张末内径(LVDd) ，左室舒张末期室间隔厚度(IVST)，左心室后壁厚度(LVPWT)，左室射血分数(EF)。根据Devereux公式，计算左心室质量(LVM)和左心室质量指数(LVMI)。

LVM(g)=1.04×[(LVDd+IVST+LVPWT)3-(LVDd)3]-13.6

LVMI(g/m2)=LVM/体表面积(BSA)

预后评估参数Charlson并发症指数(CCI)是评价ESRD患者1年死亡率的指标。Charlson-年龄并发症指数(CACI)是在CCI基础上综合考虑年龄的影响。具体计算方法参照相关文献[10]。根据CACI评分分为三组：低危(2～3分)、中危(4～5分)和高危(≥6分)。

统计学分析所有数据均采用SPSS 19.0统计软件进行处理分析。定量资料用(均值±标准差)或(中位数±四分位数间距)表示，定性资料用构成比表示。正态分布定量资料两组间均值比较采用独立样本t检验，非正态分布的定量资料两组间均值比较采用秩和检验。定量资料多组间均值比较采用方差分析。定性资料率的比较采用χ2检验，等级资料两组间比较采用秩和检验。相关性分析采用Pearson检验或Spearman相关性检验。定量资料的独立危险因素分析采用多元线性回归；定性资料的独立危险因素分析采用Logistic回归。P≤0.05为差异有统计学意义,P<0.01为统计学差异显著。

结 果

临床特征患者一般状况见表1。114例ESRD患者中，男性64例、女性50例，其中绝经后女性32例。年龄21～87岁，平均年龄55.8±15.5岁，50岁以下者43例(37.7%)。透析前期49例，维持性透析65例，维持性透析患者透析时限3～322月，中位60月，平均72月。正在吸烟者23例，已戒烟者14例，77例无吸烟史。伴发疾病：糖尿病25例(25.9%)，高血压107例(93.9%)，冠心病14例(12.3%)，脑卒中17例(14.9%)。ESRD病因：慢性肾小球肾炎45例(39.4%)、病因不明22例(19.3%)、糖尿病肾病18例(15.8%)、良性肾小动脉肾硬化症9例(7.9%)、多囊肾7例(6.1%)。其他病因包括：高尿酸血症性肾病4例(3.5%)，狼疮性肾炎3例(2.6%)，ANCA相关性小血管炎3例(2.6%)，间质性肾炎2例(1.8%)，梗阻性肾病1例(0.9%)。动脉粥样硬化76例(66.7%)，阴性组38例(33.3%)。透析前期患者eGFR 8.9±3.4 ml/(min·1.73m2)，维持性透析患者eGFR 6.7±2.7 ml/(min·1.73m2)。

表1 本组患者一般状况

动态血压参数与动脉粥样硬化的相关性根据颈动脉超声区分是否存在动脉粥样硬化。首先比较了透析前期和维持性透析的两组间各动态血压参数的差异，结果均无统计学差异(表2)，故后续分析中未再将这两组分开统计。在有无动脉粥样硬化的两组之间，24h平均舒张压、日间平均舒张压、夜间平均舒张压、24h平均脉压差、日间平均脉压差、夜间平均脉压差、AASI、脉压收缩压比值，均存在统计学差异(表3)。排除各血压参数之间的相互影响，将动脉粥样硬化相关的血压参数进行多因素Logistic回归分析，结果发现AASI与动脉粥样硬化具有相关性(P=0.005)。

表2 透析状态与动态血压参数的关系

表3 动态血压参数与动脉粥样硬化的关系

AASI危险因素分析以AASI为ABPM多个参数的代表，分析ESRD患者血压参数改变的危险因素。将传统危险因素、尿毒症相关危险因素与AASI进行相关性分析发现，年龄、血清白蛋白、血清前白蛋白、血浆纤维蛋白原对AASI有影响(表4)，无序分类变量中绝经(P=0.010)、脑卒中病史(P<0.001)、糖尿病病史(P<0.001)、ESRD病因中糖尿病肾病(P=0.047)也是AASI增高的危险因素，性别及是否维持性透析对AASI没有影响。多元回归分析发现老龄、血浆纤维蛋白原增加、血清白蛋白下降是AASI增高的独立危险因素(表5)。

表4 AASI相关危险因素单因素分析

表5 AASI相关危险因素多元回归分析

表6 心脏结构改变与动态动脉硬化指数(AASI)

讨 论

动态血压参数与动脉粥样硬化高血压不仅是动脉硬化的诱因，也是动脉硬化的一种表现形式。长期未控制的高血压伴随着一系列心脑血管事件，血压控制对降低ESRD死亡风险至关重要。目前临床常用的高血压的诊断方法有三种，分别是诊所血压监测、家庭血压监测和ABPM。《Lancet》曾发表过一篇模型研究[11]，评价了这三种血压诊断方法的成本效益，ABPM由于诊断准确性高、误诊率低，能够针对性地治疗，节约了不必要的医疗花费，因此是成本效益最佳的高血压诊断方法。随着越来越广泛地应用，ABPM在评估动脉硬化方面的价值，也越来越受到重视。基于24h ABPM，AASI是2006年提出的一项反映动脉硬化的新型指标[12]，与诊断动脉硬化的“金标准”——脉搏波传播速率(PWV)相关性良好，但更容易获得。随着研究的深入，发现AASI还可以反映GFR下降[13]、颈动脉内中膜增厚及左心室肥厚[14]等。人们逐渐认识到AASI并不是一个单纯反映动脉硬化的指标，而是一个体现心血管功能状态和靶器官损害的综合指标。

虽然，透析间歇期体重增长、透析过程中血流动力学改变及注射促红细胞生成素[15]等因素都会导致维持性透析患者血压变化。但在本研究中维持性透析患者与透析前期的ESRD患者之间各血压参数并无统计学差异，可能由于入选患者严格选择透析间歇期进行血压监测，故受透析即时的影响较小，且与本研究样本量较小有关。一系列24h动态血压参数与动脉粥样硬化密切相关。动脉粥样硬化发生后血压参数改变主要表现为舒张压下降，脉压增大，收缩压与动脉粥样硬化的相关性并不显著。各血压参数相互间也存在一定的相关性，AASI与脉压等血压参数相关性良好。进行多因素Logistic回归分析排除血压参数之间的相互影响，结果显示AASI仍然与动脉粥样硬化显著相关，说明AASI是动态血压参数中最具有代表性的、可反映动脉粥样硬化的指标。AASI能够独立于平均动脉压预测心血管死亡风险，在高血压及血压正常者中同样适用[16]。

夜间血压降幅受神经内分泌系统的调节，是公认的心血管事件危险因素之一。睡前服降压药可明显改善昼夜血压节律，降低CKD患者心血管事件发生风险[17]。本研究中ESRD患者多数为非杓型血压节律，动脉粥样硬化组夜间血压降幅为3.2%±5.0%，阴性组5.4%±4.5%，接近统计学差异。提示降压方案仍需调整，建议睡前或分次服降压药，以恢复杓型血压节律。

本研究提示了24h ABPM的临床价值。面对一系列血压参数的异常，尤其是AASI增高，临床医师除了控制血压，还应考虑到全身动脉粥样硬化发生的风险，进一步行颈动脉超声等检查，并积极预防心血管并发症。

AASI危险因素分析Kollias等[18]归纳总结了2006～2011年所有关于AASI的临床研究，几乎所有研究都一致地肯定了年龄是AASI增高的独立危险因素。此外，有研究表明AASI与尿蛋白的排泄和肾功能下降有关[13]。本研究中老龄、绝经、糖尿病和脑卒中病史、血清白蛋白和前白蛋白下降、血浆纤维蛋白原增高都是AASI增高的危险因素，其中老龄、血清白蛋白下降和血浆纤维蛋白原增高为独立危险因素。随着年龄增高，血管弹性下降，收缩压增高、舒张压下降、脉压增大，AASI也随之增高。

蛋白质-能量营养不良是ESRD患者的常见问题，其临床表现多样。目前研究认为，营养不良会导致血管功能障碍和心血管死亡风险增加[19]。本研究中血清肌酐偏低的患者AASI反而增高，因为肌酐是肌肉在人体内代谢的产物，营养不良者肉类食物摄入少，体内肌肉组织代谢也较少。所以，血清肌酐下降从另一个角度提示了营养不良。在校正血清白蛋白和前白蛋白后，差异失去统计学意义。

纤维蛋白原即凝血因子Ⅰ，在凝血酶的作用下，经共价交联形成纤维蛋白。纤维蛋白原增高显著降低了纤溶活性，破坏粥样斑块稳定性。同时，纤维蛋白原也是一种急性炎症蛋白，通过刺激血管平滑肌细胞增殖、增加血管胶原含量、抑制血管内皮功能，促进动脉粥样硬化形成。既往研究证实，纤维蛋白原与冠心病、脑卒中等动脉粥样硬化性疾病关系密切[20]。本研究中血浆纤维蛋白原水平与AASI呈正相关，校正其他影响因素后，仍然是独立危险因素。

本研究中ESRD的原发病中，原发性肾小球肾炎排第一，其次是糖尿病肾病、良性肾小动脉肾硬化症及多囊肾等。不同原发病患者的AASI水平也不同，其中糖尿病肾病患者AASI水平明显高于非糖尿病ESRD患者。非糖尿病肾病ESRD患者，如再合并糖尿病，则AASI水平进一步增高。血糖控制不良[21]、氧化应激[22]、胰岛素抵抗[23]等是导致心血管并发症的重要因素。

AASI与心脏结构改变及预后的关系ESRD患者心脏结构改变很常见，在高血压、高容量负荷及代谢紊乱等因素的影响下，心脏发生一系列适应性改变，表现为心肌肥大、室壁增厚、心室腔扩大。既往针对高血压人群的研究中AASI可以反映左心室肥厚[14]。本研究针对ESRD人群发现，AASI可以反映心室腔的扩大，但与LVM和LVMI仅仅接近统计学相关，可能是由于ESRD患者贫血[24]、动静脉内瘘[25]等因素独立于血压的影响导致心脏结构改变，进一步扩大样本量也可能得到阳性相关性。

虽然各种新型并发症指数评价方法层出不穷，CCI仍然是评估ESRD患者死亡风险的最常用、最可靠的方法。在CCI基础上纳入年龄的影响，称之CACI，预后指数越高，则死亡风险越高。AASI与CCI和CACI呈显著的正相关关系，低危、中危、高危组患者AASI均值依次增高。因此，AASI也是一个预测ESRD患者死亡风险的指标。

小结：一系列24h动态血压参数(24h平均舒张压、日间平均舒张压、夜间平均舒张压、24h平均脉压、日间平均脉压、夜间平均脉压、AASI及脉压收缩压比值)均与颈动脉超声检查结果相关性好，可反映动脉粥样硬化。AASI是动态血压参数中最具有代表性的、与动脉粥样硬化相关性最好的指标。同时，AASI也是一个反映ESRD患者心脏结构改变及死亡风险的综合指标，其独立危险因素为老龄、营养不良、纤维蛋白原增加。ESRD患者AASI增高，建议进一步评估病情，并积极预防心血管事件。

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