日间不卧床腹膜透析与持续不卧床腹膜透析对心血管并发症的影响

近十年来，越来越多的临床研究证实心血管并发症是腹膜透析(PD)患者死亡及掉队的主要因素，其中约40%的患者因充血性心力衰竭(CHF)、粥样硬化性心血管病等心血管并发症退出PD治疗[1-3]。研究表明频发的心血管并发症与高容量负荷状态密切相关[4,5]，减轻容量负荷是减少心血管并发症的重要环节[6]。终末期肾病(ESRD)患者本身普遍存在机体容量负荷增加，而PD患者则在此基础上又增加了2L的液体负荷，这可能是导致其出现容量超负荷的重要诱因之一。持续不卧床腹膜透析(CAPD)与日间不卧床腹膜透析(DAPD)两种常用的透析模式的不同之处在于透析液留腹时间不同，在不影响透析效能的前提下，目前尚无改变透析模式是否能减少心血管并发症的研究，因此本研究的目的在于探讨CAPD与DAPD透析模式对心血管并发症的影响。

资料和方法

研究对象选取2010年6月至12月于南京军区南京总医院全军肾脏病研究所行PD置管术的患者。入组标准：(1)年龄在18～60岁；(2)开始行PD时心胸比例<0.5；(3)残余肾肾小球滤过率(rGFR)为2～10 ml/(min·1.73m2) (4)C反应蛋白(CRP)≤10 mg/dl；(5)血清白蛋白(Alb)≥30 g/L。排除标准：(1)原发病为糖尿病肾病，急性肾损伤及慢性肾脏病基础上存在急性病变;(2)腹膜平衡试验(PET)提示高转运；(3)存在急性或慢性出口处感染或隧道感染；(4)开始行PD时存在心力衰竭、肺水肿、浆膜腔积液及外周水肿表现；(5)其他系统的肿瘤及严重的心、肺、肝脏基础疾病。

分组所有患者在研究开始时均接受CAPD治疗，1月后随访，完善PET检查，排除高转运患者后随机分为CAPD组(PD液1.5～2 L/次，3～4次/d，日间2～3次、夜间留腹)和DAPD组(PD液1.5～2 L/次，3～4次/d，日间3～4次、夜间干腹)。

透析方式入选患者采用美国百特公司生产的葡萄糖PD液。参照患者rGFR及体表面积(BSA)制订个体化透析处方：透析液剂量(PDV，L/d)=(4.4-0.15×rGFR)× BSA[7]。其中rGFR由PD Adequest软件计算，公式为rGFR=[(尿液尿素氮浓度/血清尿素氮浓度)×(24h尿量(ml)/1 000)×7]+[尿液肌酐浓度/血清肌酐(SCr)浓度)×(24h尿量(ml)/1 000)×7]/2；BSA(m2)=0.007 184×体重(kg)0.425×身高(cm)0.725。透析前的rGFR以eGFR表示，运用Cockroft-Gault公式计算，男：[(140-年龄)×体重(kg)]/[72×SCr(mg/dl)]；女：[(140-年龄)×体重(kg)]/[85×SCr(mg/dl)]。根据患者病情采用1.5%、2.5%、4.25%不同浓度的透析液，在随访过程中随着rGFR的下降，调整患者的透析处方，以保证患者的透析充分性。

目标体重的设定及饮食标准PD患者在透析治疗初期首先确定目标体重，即在血压控制在≤140/90 mmHg、心胸比例<0.5、无水肿时的体重。每日监测体重变化，保持体重稳定，根据体重适当饮水。本中心推荐所有患者蛋白质摄入量0.8～1.0 g/(kg·d)，热量摄入30 kcal/(kg·d)。

血压达标率及钠盐摄入量血压≤140/90 mmHg作为血压控制合格线，可使用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)、二氢吡啶类钙拮抗剂、β受体阻滞剂、利尿剂或α受体阻滞剂控制血压。除规范降压药使用外，所有患者统一配发5g盐勺，规范食盐摄入量(5g/d)，同时使用呋塞米(40 mg,3～4次/d)促进排钠。

观察指标观察两组患者心血管并发症发生率、胸片及心脏彩超等相关指标的变化。入组患者每3月行临床随访一次，全面评估患者的透析状况，具体指标包括Alb、血红蛋白(Hb)、收缩压、舒张压、平均动脉压(MAP)、体重、体质量指数(BMI)、尿量、尿素清除指数(Kt/V)、残余肾Kt/V、腹膜Kt/V、肌酐清除率(Ccr)、残余肾Ccr、腹膜Ccr、rGFR。其中Kt/V、Ccr由百特公司提供的Adquest软件计算。每半年进行一次心脏超声和胸部平片检查，观察透析前、透析后12月和24月的心胸比，左心室内径、左心房内径、左心室壁厚度、右心室内径、室间隔厚度等心血管系统相关指标的变化情况。

心血管并发症包括CHF、恶性高血压、瓣膜钙化、血管钙化、心律失常、心肌缺血等。CHF临床表现胸闷、夜间阵发性呼吸困难、端坐呼吸等；胸片见心影增大、肺部淤血。心功能不全定义为心功能Ⅲ～Ⅳ级，心功能Ⅲ级指体力活动明显受限，小于平时一般活动即引起心悸、呼吸困难或心绞痛等症状；心功能Ⅳ级指不能从事任何体力活动，休息状态下出现心力衰竭的症状，体力活动后加重。瓣膜钙化定义：以主动脉根部后壁回声反射为参照点，瓣膜或瓣环增厚、回声反射≥主动脉根部后壁回声反射为主动脉钙化，在房室交界处、二尖瓣与左心室后壁之间、二尖瓣前叶钙化或呈斑块状反射增强回声为二尖瓣钙化。

观察时间及研究终点观察时间为2年，主要终点为因心、脑血管并发症无法继续行PD及因各种原因导致的死亡。

统计学方法采用SPSS 18.0软件进行统计学分析。定量资料以均数±标准差等表示，两组间比较采用t检验，多组间比较采用方差分析，分类资料组间比较进行χ2检验，采用Kaplan-Meier方法计算患者心血管事件发生率。P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一般资料共入组64例患者，CAPD组和DAPD组各32例，两组患者在性别、年龄、营养状况、残余肾功能(RRF)状态、血压、血脂、CRP等方面均无统计学意义(表1)，其中入组时eGFR水平分别为CAPD组6.91±3.05 ml/(min·1.73m2)、DAPD组7.29±2.19 ml/(min·1.73m2)(P>0.05)。两组原发病均以慢性肾小球肾炎为主(P>0.05)(表2)。

表1 两组患者入组时一般情况

表2 两组患者原发病

图1 两组透析患者的临床转归

两组患者的预后及转归情况在随访24月后，CAPD组有9例(28.12%)出现CHF，其中3例(9.4%)改行血液透析(HD)治疗，4例(12.5%)应用高渗透析液后水肿、胸闷等症状好转，2例(6.25%)改行DAPD透析模式后症状好转。DAPD组中有4例(12.5%)出现容量超负荷，其中2例(6.25%)改行HD，2例(6.25%)应用高渗透析液后水肿、胸闷等症状好转。CAPD和DAPD组分别有5例和2例患者在出现CHF的同时伴恶性高血压，两组均无瓣膜、血管钙化、心律失常患者，无患者死亡(图1)。心血管事件发生率CAPD组患者1、2年心血管事件发生率为16%和28%，均大于DAPD组(6%和13%)(P=0.042)(图2)，且随着透析时间的延长，其发生率增加。

图2 两组透析患者心血管事件发生率

心胸比例、心脏彩超相关指标变化两组患者入组时心胸比例和左心室内径无明显差异，随访至24月时，CAPD组患者心胸比例(0.51±0.04vs0.48±0.05，P<0.05)、左心室内径(52.66±6.49 mmvs48.69±4.70 mm，P<0.05)均明显大于DAPD组患者(表3)。

血压、透析效能、rGFR情况比较如表4所示，随访至24月，CAPD组患者的MAP及收缩压均明显高于DAPD组，同时在末次随访中，以血压≤140/90 mmHg为标准，CAPD组患者的血压达标率明显低于DAPD组患者(54.2%vs84.8%,P<0.05)。

随访至12月时,CAPD组的rGFR明显低于DAPD组[2.80±2.44 ml/(min·1.73m2)vs4.57±3.12 ml/(min·1.73m2)，P<0.05]；随访至24月时，CAPD组的rGFR亦明显低于DAPD组[1.92±2.09 ml/(min·1.73m2)vs2.89±2.64 ml/(min·1.73m2)，P<0.05]。随访结束时，CAPD组尿量明显减少，DAPD组尿量无明显变化。

表5示两组患者溶质清除充分，透析过程中总Kt/V、Ccr之间无明显差异。进一步分析发现，两组患者经残余肾排出的肌酐水平差别明显，在随访12月和24月时，CAPD组患者残余肾Ccr分别占总Ccr的比例48.46%和36.35%，而DAPD组患者分别为63.41%和51.73%，均有统计学差异。

表3 两组患者心胸比例、心脏彩超相关指标变化

表4 两组患者透析后血压及rGFR等变化

表5 两组患者透析后透析效能比较

讨 论

长期以来，PD一直被认为其透析过程容量波动小，对心血管系统带来不利影响较少，常被作为ESRD合并心血管并发症患者的首选透析方式。然而，近年来PD患者心血管并发症逐渐增加，文献报道其发生率36%～50%[8,9]，本中心统计因心血管并发症退出PD治疗的患者达26%[10]。究其原因，除了与高血压、高血脂等传统危险因素有关，还与PD过程中容量负荷状态、微炎症状态、RRF下降、氧化应激、葡萄糖降解产物(GDPs)的蓄积等因素密切相关[11,12]。与其他肾脏替代治疗相比，PD过程中腹腔内始终保留2L的透析液，这种额外的容量负荷对PD患者造成的影响尚无定论。本中心研究发现随着透析时间延长，PD患者心胸比例进行性增加，从而增加心血管并发症的发生[13]。减轻容量负荷是减少心血管并发症、改善此类患者生存质量及预后的重要环节。PD患者透析过程中机体容量负荷始终处于饱和或超饱和状态，减少透析液留腹时间是否能够减少心血管并发症，目前缺乏此类研究。

CAPD是目前广泛应用的透析模式，常规每天交换透析液3～5次，每次使用透析液1.5～2L，透析液日间在腹腔内留置3.5～5h，夜间留置10～12h。而DAPD模式与CAPD区别在于，透析仅在日间进行，夜间排空腹腔。本研究观察到CAPD组CHF发生率高于DAPD组，且随着透析时间的延长，这种现象更加明显，同时在相同治疗原则下，CAPD患者在随访24月中心胸比例明显增大，而DAPD组变化不大，因此提示CHF的发生可能与两组容量负荷不同有关。同时本研究发现，两组患者随访至24月时，CAPD组患者的MAP及收缩压均明显高于DAPD，末次随访中，以血压<140/90 mmHg为标准，CAPD组患者的血压达标率明显低于DAPD组患者，结合心胸比例变化，提示CAPD患者容量状态高于DAPD。

RRF有清除溶质、维持机体水、盐平衡等作用，RRF的丧失，导致容量状态失衡并影响溶质清除。本研究发现DAPD组患者RRF较CAPD组下降慢，进一步说明持续性的高容量负荷不仅能够影响心脏结构，亦可加重RRF的丧失，DAPD模式之所以出现心脏结构改变较CAPD小，除于高容量负荷持续时间短外，可能与RRF下降速率慢有关。

微炎症状态、GDPs蓄积可能也在此过程中亦发挥作用。本研究未监测炎症因子的变化情况，但Cueto-Manzano等[14]比较夜间间歇性腹膜透析(NIPD)与CAPD模式下微炎症状态发现，NIPD组患者血清白细胞介素6(IL-6)及肿瘤坏死因子α(TNF-α)水平明显低于CAPD患者，从而推测留腹时间可能与微炎症因子水平有关。而微炎症状态与PD患者心血管并发症密切相关，需进一步研究以证实微炎症状态在其中的作用。

PD液中的高糖呈剂量依赖性抑制间质细胞的增生，引起间皮细胞的线粒体DNA损伤。DAPD模式则使患者夜间处于干腹、正常生理状态，留腹时间的缩短使透析液中的葡萄糖与腹膜接触时间缩短，从而减少了内皮细胞的损伤。Hirahara等[15]研究表明，GDPs除对间皮细胞损害还引起细胞内氧自由基生成，诱导产生纤维化细胞因子，GDPs进一步形成的糖基化终产物(AGEs)则通过蛋白与基膜成分的铰链破坏血管基膜，增加血管通透性，从而改变体内容量状态。同时葡萄糖透析液的生物不相容性亦能够刺激间皮细胞、内皮细胞产生炎症因子，进一步增加PD患者心血管并发症的发生率。虽本文中未就此展开深入讨论，但减少葡萄糖透析液与腹膜接触时间，有助于减少对腹膜的刺激，利于保护腹膜，因此DAPD模式使机体有充分时间修复腹膜间皮细胞，延缓腹膜纤维化和腹膜超滤衰竭的发生，增加PD时限。

虽然DAPD患者PD液留腹时间较CAPD短，但其溶质清除并不逊于CAPD，本研究中两组患者的总KT/V与Ccr无明显差异，与Cueto-Manzano等[14]研究结果相似。张志勇等[16]针对两种透析模式的小样本量临床疗效研究也发现，在透析剂量相同的情况下，长期行DAPD治疗的患者比CAPD患者在透析的充分性、营养状况的维护、血压的控制等方面均有更满意的临床疗效。本研究进一步分析证明，DAPD组患者可通过残余肾清除大量的代谢产物，经残余肾清除的肌酐水平占总清除量的51.73%～63.41%，明显高于CAPD组(P<0.05)，因此推测DAPD之所以能够达到与CAPD相当的透析效能，主要与其对RRF的保护，提高残余肾透析效能有关，弥补留腹时间短对透析效能的影响，从而使患者达到充分透析。因此DAPD模式可作为常规PD透析模式，且对心血管系统影响小。

小结：采用DAPD模式的患者心功能不全发生率低，心胸比例变化小，较CAPD模式对心血管系统影响小，可能与容量负荷、RRF状态有关。在溶质清除方面，DAPD模式可达到与CAPD模式类似的透析效能。因此，心血管并发症已成为影响PD患者远期预后的主要因素，合理的选择透析模式有助于减少心血管并发症发生率，但透析患者心血管并发症的病因复杂，透析方式的选择仅仅是众多影响心血管并发症的一个环节，仍需大样本临床研究进一步观察透析模式对其影响。总之，如何预防及降低心血管并发症，将是临床工作中的重点。

1 Sipahioglu MH,Kucuk H,Unal A,et al.Impact of arterial stiffness on adverse cardiovascular outcomes and mortality in peritoneal dialysis patients.Perit Dial Int,2012,32(1):73-80.

2 Sidhu MS,Dellsperger KC.Cardiovascular problems in dialysis patients:impact on survival.Adv Perit Dial,2010,26:47-52.

3 Sniderman AD,Solhpour A,Alam A,et al.Cardiovascular death in dialysis patients:lessons we can learn from AURORA.Clin J Am Soc Nephrol,2010,5(2):335-340.

4 Woodrow G.Volume status in peritoneal dialysis.Perit Dial Int.2011,31(Suppl 2):S77-82.

5 Demirci MS,Demirci C,Ozdogan O,et al.Relations between malnutrition-inflammation-atherosclerosis and volume status.The usefulness of bioimpedance analysis in peritoneal dialysis patients.Nephrol Dial Transplant,2011,26(5):1708-1716.

6 Papakrivopoulou E,Booth J,Pinney J,et al.Comparison of volume status in asymptomatic haemodialysis and peritoneal dialysis outpatients.Nephron Extra,2012,2(1):48-54.

7 俞雨生，周岩,张炯,等.根据残余肾功能状态计算腹膜透析患者透析剂量的临床研究.肾脏病与透析肾移植杂志,2009,18(2):115-120.

8 van Dijk PC,Jager KJ,de Charro F,et al.Renal replacement therapy in Europe:the results of a collaborative effort by the ERA-EDTA registry and six national or regional registries.Nephrol Dial Transplant,2001,16(6):1120-1129.

9 Moraes TP,Pecoits-Filho R,Ribeiro SC,et al.Peritoneal dialysis in Brazil:twenty-five years of experience in a single center.Perit Dial Int,2009,29(5):492-498.

10 俞雨生，周岩,周婷婷,等.腹膜透析患者长期生存及相关因素分析——单中心登记系统数据分析.肾脏病与透析肾移植杂志,2011,3(20):218-226.

11 Krediet RT,Balafa O.Cardiovascular risk in the peritoneal dialysis patient.Nat Rev Nephrol,2010,6(8):451-460.

12 Piraino B.Cardiovascular complications in peritoneal dialysis patients.Contrib Nephrol.2009;163:102-109.

13 王涵，周岩，周婷婷，等.腹膜透析患者心胸比例的变化及相关因素分析.肾脏病与透析肾移植杂志，2013,22(2):112-118.

14 Cueto-Manzano AM,Rojas-Campos E,Martínez-Ramírez HR,et al.Can the inflammation markers of patients with high peritoneal permeability on continuous ambulatory peritoneal dialysis be reduced on nocturnal intermittent peritoneal dialysis? Perit Dial Int,2006,26(3):341-348.

15 Hirahara I,Ishibashi Y,Kaname S,et al.Methylglyoxal induces peritoneal thickening by mesenchymal-like mesothelial cells in rats.Nephrol Dial Transplant,2009,24(2):437-447.

16 张志勇,李明旭,余永武,等.日间非卧床腹膜透析与持续非卧床腹膜透析长期临床疗效观察.中国血液净化,2012,11(3):131-135.