阿卡波糖片和非诺贝特对糖耐量异常合并高脂血症老年患者胰岛β细胞功能及胰岛素敏感性的作用

李 忠 (南阳理工学院张仲景国医学院临床教研室，河南 南阳 473004)

研究证实，2型糖尿病(T2DM)是由遗传因素和环境因素共同作用而引起的β细胞功能障碍和胰岛素(INS)分泌功能下降〔1〕。但对于糖毒性和脂毒性在DM合并高脂血症发生发展中的研究还鲜有报道。本研究旨在通过研究阿卡波糖(拜糖苹)和非诺贝特(力平之)对糖毒性和脂毒性的影响来讨论其对糖耐量减低(IGT)合并高三酰甘油(TG)血症患者的胰岛素分泌功能和β细胞功能的影响，并比较其在老年与中青年患者中的治疗效果，从而更加明确这两种药物的治疗机制以及对不同人群的治疗效果。

1 对象与方法

1.1 研究对象 2010年1月至2011年12月在我院门诊或体检科进行口服葡萄糖耐量试验(OGTT)的人群，筛选出IGT合并高TG血症者99例。其中男44例，女55例，年龄42～70〔平均(50.23±10.05)〕岁。高脂血症诊断标准根据中国成人血清脂异常防治指南，TG≥1.7 mmol/L定为高TG血症。IGT诊断根据1999年世界卫生组织制定的DM诊断标准。有高血压、肝肾功能异常及其他代谢疾病者除外。随机分为拜糖苹组、力平之组和对照组各33例。3组性别、年龄和体质指数近似，差异无统计学意义(P＞0.05)。另外，将拜糖苹和力平之治疗后的患者按年龄再分为老年亚组和中青年亚组，老年组36例，年龄60～70〔平均(62.12±3.01)〕岁;中青年组30例，年龄42～59〔平均(45.30±2.58)〕岁。比较两组胰岛素分泌功能和β细胞功能。

1.2 仪器与方法 测量身高、体重，计算体质指数。受试者需空腹＞8 h，抽取肘静脉血，使用全自动生化分析仪(北京奥普森公司AMS-300)，测定受试者空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 h PG)和血脂，并除外肝肾功能异常和其他代谢性疾病，受试者均行OGTT。采用放射免疫法测定INS，计算INS抵抗指数(HOMA-IR)、INS分泌指数(HOMA-β)、OGTT 30 min 后胰岛素增量与血糖增量比(△I30/△G30)。拜糖苹组给予拜糖苹(拜耳公司)50 mg，每天3次;力平之组给予力平之(广东先强药业有限公司)200 mg，每天1次;对照组不给予任何药物，均观察3个月。观察期间不得服用其他影响代谢分泌的药物。

1.3 统计学分析 使用SPSS18.0软件，计量资料用s表示，HOMA-IR和HOMA-β组取对数转换后分析，治疗前后对比用配对t检验，组间比较用独立样本t检验，相关性分析采用Pearson或Spearman相关分析。

2 结果

2.1 拜糖苹组和力平之组治疗前后各测量值对比 治疗前拜糖苹组和力平之组各项指标差异无统计学意义(均P＞0.05)，治疗后拜糖苹组 FPG、2 h PG显著降低(FPG:t=4.415，P=0.003;2 h PG:t=5.547，P=0.001);力平之组TG、胆固醇(TC)均降低(TG:t=3.345，P=0.000;TC:t=3.336，P=0.000)。治疗后拜糖苹组和力平之组△I30/△G30、HOMA-IR和 HOMA-β均有所改善(△I30/△G30:t=9.022，P=0.002;HOMA-IR:t=6.012，P=0.003;HOMA-β:t=3.582，P=0.001)。拜糖苹组的改善作用高于力平之组(t=3.149，P=0.035)。见表1。

2.2 治疗后老年组与中青年组血糖、血脂及各项参考值比较拜糖苹组治疗后老年组 HOMA-IR、HOMA-β改善较明显(HOMA-IR:t=1.118，P=0.017;HOMA-β:t=4.986，P=0.020)，且老年组HOMA-IR、HOMA-β改善高于中青年组(HOMA-IR:t=0.115，P=0.007;HOMA-β:t=4.367，P=0.003)。力平之组治疗后，两组的指标改善不明显(P＞0.05)。见表2。

2.3 IGT患者治疗前后各项指标对比 FPG、2 h PG和HOMA-IR均明显降低(FPG:t=6.818，P=0.000;2hPG:t=6.594，P=0.000;HOMA-IR:t=5.595，P=0.002)。见表3。

2.4 相关性分析 △I30/△G30改变与FPG、2 h PG和TG降低明显正相关(FPG:r=0.679，2 h PG:r=0.443，TG:r=0.512;均P＜0.01);HOMA-IR改变与2 h PG、TG、TC降低明显正相关(2 h PG:r=0.825、TG:r=0.473，TC:r=0.285;均 P ＜0.01)。

2.5 不良反应 拜糖苹组与力平之组均有轻微消化道不良反应，持续用药后症状可自行改善。拜糖苹组老年组不良反应发生率为6.5%，中青年组为5.8%;力平之组老年组不良反应发生率为2.8%，中青年组为2.5%，差异均无统计学意义(P＞0.05)。

表1 两组治疗前后血糖、血脂及各项参考值比较( s，n=33)

表1 两组治疗前后血糖、血脂及各项参考值比较( s，n=33)

G30拜糖苹组 6.11±0.33 9.03±0.77 3.33±0.71 5.19±0.21 1.0组别 治疗前FPG(mmol/L)2 h PG(mmol/L)TG(mmol/L)TC(mmol/L)HOMA-IR HOMA-β △I30/△9±0.19 4.47±0.22 9.97±7.13力平之组 6.09±0.37 8.89±0.75 3.31±0.61 5.21±0.15 1.08±0.13 4.48±0.24 11.05±6.53 t值 4.379 5.134 3.344 5.479 4.418 5.053 8.234 P值 0.053 0.054 0.065 0.064 0.071 0.082 0.084组别 治疗3个月后FPG(mmol/L)2 h PG(mmol/L)TG(mmol/L)TC(mmol/L)HOMA-IR HOMA-β △I30/△G30拜糖苹组 5.37±0.25 7.15±0.51 2.96±0.91 5.11±0.19 0.70±0.11 5.58±0.21 19.07±8.01力平之组 5.97±0.41 8.83±0.65 1.12±0.07 3.05±0.10 0.85±0.12 4.43±0.17 13.98±7.78 t值 4.145 5.547 3.345 3.336 6.012 3.582 9.022 P值0.003 0.001 0.000 0.000 0.003 0.001 0.002

表2 老年组和中青年组治疗后血糖、血脂及各项参考值比较( s，n=33)

表2 老年组和中青年组治疗后血糖、血脂及各项参考值比较( s，n=33)

G30拜糖苹组 老年亚组 18 5.35±0.25 7.23±0.51 2.87±0.91 5.13±0.15 0组别 n FPG(mmol/L)2 h PG(mmol/L)TG(mmol/L)TC(mmol/L)HOMA-IR HOMA-β △I30/△.73±0.10 5.41±0.15 17.91±7.01中青年亚组 15 4.42±0.33 6.05±0.49 2.04±0.84 4.99±0.17 1.83±0.09 6.62±0.19 19.68±7.35 t值 5.145 6.893 2.225 4.108 1.118 4.986 9.145 P值 0.034 0.024 0.033 0.029 0.017 0.02 0.041组别 n FPG(mmol/L)2 h PG(mmol/L)TG(mmol/L)TC(mmol/L)HOMA-IR HOMA-β △I30/△G30力平之组 老年亚组 18 6.09±0.44 9.05±0.71 1.09±0.11 3.95±0.11 0.85±0.14 4.48±0.12 13.86±7.53中青年亚组 15 5.81±0.42 8.79±0.65 1.13±0.05 4.41±0.13 0.84±0.10 4.47±0.18 14.94±6.89 t值 5.123 6.885 2.145 4.009 1.997 4.987 8.853 P值0.053 0.056 0.064 0.053 0.054 0.075 0.067

表3 IGT患者治疗前后与胰岛功能有关指标的变化(s)

表3 IGT患者治疗前后与胰岛功能有关指标的变化(s)

治

3 讨论

以往的研究表明，高TG血症与IR和胰岛β细胞功能减退之间有密切关系〔2〕。研究证实高 TG 血症可引起 IR〔3，4〕。本研究表明糖毒性和脂毒性可能是T2DM的继发作用，长期高血糖可使胰岛细胞衰竭甚至死亡;过多的脂肪沉积在胰脏器官上，影响了INS的正常分泌，而肌肉、血液中过多的脂肪沉积又妨碍了人体对INS的正常利用，导致IR。

拜糖苹其作用机制是在肠道内竞争抑制葡萄糖苷酶〔5，6〕，可降低葡萄糖生成并减少和延缓其吸收，因此具有降低饭后血糖和血胰岛素浓度的作用〔7〕。而力平之为氯贝丁酸衍生物类血脂调节药，通过抑制极低密度脂蛋白(VLDL)和TG的生成并可使其分解代谢增多〔8〕，从而降低血低密度脂蛋白(LDL)、TC和TG，减轻脂毒性作用〔9〕。本研究发现拜糖苹可以降低IGT患者的DM发病率，能明显降低血糖，改善胰岛分泌功能和β细胞功能。有研究证实，血糖波动是影响胰岛β细胞功能的重要因素，IGT患者主要表现为餐后血糖高〔10〕，拜糖苹可能通过降低血糖波动，减少糖毒性作用从而调节胰岛β细胞功能。

高脂血症是IGT患者常见的脂代谢紊乱，也是心血管疾病的危险因素〔11〕，脂毒性可以损伤胰岛功能使DM患者的糖耐量恶化〔12〕。本研究结果提示力平之对脂毒性具有防治作用，并有改善IGT合并高脂血症患者的IR和INS分泌功能的作用。本研究结果显示，FBG、2 h PG、TG降低与△I30/△G30改善呈正相关，2 h PG、TG和TC降低和HOMI-IR改善呈正相关。这可能说明INS分泌功能改变和IR会直接影响血糖和血脂的变化。本结果表明年龄是糖代谢的一个重要影响因素，为以后临床治疗不同年龄段DM提供了依据。

综上，随着年龄的增长，胰岛β细胞的功能也随之减退。清除糖毒性和脂毒性均可以提高INS分泌功能以及增强INS敏感性，这可能为DM的治疗提供了有力的依据。若早期控制血糖波动，并干预治疗脂毒性，可能有助于胰岛功能的恢复。

1 Stefano Del Prato.胰岛素早期分泌时相的丧失与餐后高血糖〔J〕.国外医学·内分泌学分册，2003;23(3):153-4.

2 Abdul-Chant MA，Tripathy D，DeFronzo RA，et al.Contributions of betacell dysfunction and insulin resistance to the pathogenesis of impaired glu-cose tolerance and impaired fasting glucose〔J〕.Diabetes Care，2006;29(5):1130-9.

3 Goodpaster BH，Wolf D.Skeletal muscle lipid accumulation in obesity，insulin resistance，and type 2 diabetes〔J〕.Pediatr Diabetes，2006;5(4):219-26.

4 Marx N，Duez H，Fruchat JC，et al.Peroxisome proliferator-activated receptors and atherogenesis:regulators of gene expression in vascular cells〔J〕.Cirs Res，2004;94(9):1168-78.

5 Kharroubi I，Ladriere L，Cardozo AK，et al.Free fatty acids and cytokines induce pancreatic beta-cell apoptosis by different mechanisms:role of nuclear factor-kappa B and endoplasmic reticulum stress〔J〕.Endocrinology，2004;145(11):5087-96.

6 罗樱樱，席晓芳，韩学尧，等.早期胰岛素分泌降低是正常血糖人群糖代谢异常的主要危险因素〔J〕.中华内分泌代谢杂志，2008;24(3):265-7.

7 严 励，陈黎红，李 静，等.2型糖尿病一级亲属胰岛素分泌功能的研究〔J〕.中华内分泌代谢杂志，2008;24(1):10-2.

8 Stadler M，Paeini G，Petrie J，et al.Beta cell dysfunction in nondiabetic offspring of diabetic patients〔J〕.Diabetologia，2009;52(11):2435-44.

9 安雅莉，高 妍，朱 倩，等.中国新诊断2型糖尿病胰岛素分泌和胰岛素抵抗特点调查〔J〕.中华内分泌代谢杂志，2008;24(3):256-60.

10 Utzschneider KM，Prigeon RL，Faulenbach MV，et al.Oral disposition index predicts the development of future diabetes above and beyond fasting and 2-h glucose levels〔J〕.Diabetes Care，2009;32(2):335-41.

11 Boyd EM.Hyperglycemia and adverse pregnancy outcome(HAPO)study〔J〕.Diabetes，2009;58(2):453-9.

12 Abdul-Ghani MA，Williams K，DeFronzo RA，et al.What is the best predictor of future type 2 diabetes〔J〕.Diabetes Care，2007;30(6):1544-8.