阻塞性睡眠呼吸暂停综合征致缺血性脑卒中的发病机制

殷 梅， 朱榆红， 张 圣， 李 燕， 李春艳， 贾文姬， 缪 薇

近年来，越来越多的证据显示缺血性脑卒中的患者常合并有阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(obstructive sleep apnea syndrome，OSAS)，这使得OSAS与缺血性脑卒中的关系备受关注。本研究通过对OSAS与超敏C反应蛋白(high sensitive C reactive protein，hs-CRP)、纤维蛋白原(fibrinogen，Fib)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterin，LDL-C)、颈动脉内-中膜厚度(intima-media thickness，IMT)等指标进行相关性研究，以进一步明确OSAS与缺血性脑卒中的关系和发病机制，希望对临床预防和治疗提供依据

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择本院自2010年9月～2011年7月间神经内科住院的缺血性脑卒中患者90例，其中伴发OSAS患者40例，平均年龄61.08±11.76岁;无 OSAS的患者50例，平均年龄63.42±10.89岁。所有缺血性脑卒中患者的确诊需符合1995年全国第四届脑血管病学术会议标准［1］;OSAS的诊断标准参照2002年中华医学会呼吸病学分会睡眠呼吸疾病学组制定的OSAS诊治指南(草案)［2］。排除NIHSS评分＞30分的严重神经功能受损者;严重的颌面畸形者以及正在服用影响睡眠的药物，可能影响睡眠呼吸监测结果者。

1.2 研究方法 列入观察的指标包括吸烟史、既往疾病史、NIHSS评分;所有病例进行多导睡眠监测仪(polysomnography，PSG)检测，计算睡眠相关指标呼吸暂停-低通气指数(apnea hypopnea index，AHI)和夜间最低动脉血氧饱和度(minimal arterial oxygen saturation，SaO2min)。全部病例于入院24h内抽血检查hs-CRP、LDL-C、Fib以及颈动脉内-中膜厚度(intima-media thickness，IMT)和颈动脉斑块性质。

1.3 统计学方法 用SPSS17.0软件进行统计分析，危险度估计值以比值及95%可信区间表示。进行多因素非条件Logistic回归模型分析，选取P＜0.05为具有统计学差异。

2 结果

2.1 伴发 OSAS的缺血性脑卒中患者中有35例(87.5%)有高血压病史，8例(20%)有糖尿病病史，22例(55%)有吸烟史;无OSAS的缺血性脑卒中患者中45例(90%)存在高血压病史，11例(22%)有糖尿病史，10例(20%)有吸烟史。两组患者在高血压、糖尿病病史上不存在统计学差异(P＞0.05)，而在吸烟史存在统计学差异(P＜0.01。入选病例的 LDL-C、hs-CRP、Fib、SaO2min、NIHSS 评分比较详(见表1)。

2.2 颈动脉超声检查结果 伴发OSAS的缺血性脑卒中患者的平均颈动脉 IMT为1.49±0.72mm，其中21例(52.5%)检出稳定性斑块的病例;17例(42.5%)检出不稳定斑块;2例(5%)不存在动脉粥样硬化斑块。无OSAS的缺血性脑卒中患者的平均颈动脉IMT为0.73±0.50mm，其中26例(52%)检出稳定性斑块的病例;4例(8%)检出不稳定斑块的病例;20例(40%)未发现颈动脉粥样硬化斑块。两组的IMT比较有显著统计学差异(P＜0.01)。

2.3 各观察指标间相关性分析 对所有研究病例的观察指标进行多元相关分析结果显示:与颈动脉IMT呈正相关的指标有 hs-CRP(P ＜0.01)、LDL-C(P ＜0.01)、Fib(P ＜0.05)、NIHSS 评分(P ＜0.01);SaO2min 与 hs-CRP、LDL-C、Fib、NIHSS评分呈显著负相关(P＜0.01);NIHSS评分值与颈动脉IMT呈显著正相关(P＜0.01)。具体相关系数(见表2)。

表1 入选病例的 LDL-C、hs-CRP、Fib、SaO2 min、NIHSS 评分

3 讨论

大量研究［3，4］表明OSAS是可以独立导致缺血性脑卒中的危险因素，且明显影响患者的预后。目前认为因OSAS明显的低氧血症和高碳酸血症导致的炎症反应、动脉粥样硬化形成、内皮功能障碍、高凝状态等可能是OSAS导致缺血性脑卒中的重要机制。

3.1 炎症反应 hs-CRP是炎症反应的最敏感标志物之一，可以提示炎症反应并反映动脉内膜慢性炎症的活性。本研究发现伴发OSAS的缺血性脑卒中患者hs-CRP水平较无OSAS的缺血性脑卒中患者的明显增高，差异有显著的统计学意义(P＜0.01);而且SaO2min与hs-CRP呈显著负相关(P＜0.01)，说明 OSAS患者 SaO2min越低，血 hs-CRP水平越高。OSAS患者夜间睡眠时存在慢性间歇性低氧，可产生类似缺血-再灌注的损伤，可以诱导多种炎症因子释放，如TNF-α、IL-1、IL-8、MCP-1、ICAM-1 等，进而诱导肝细胞产生大量hs-CRP［5，6］。进入粥样硬化斑块后，hs-CRP可促进斑块内巨噬细胞摄取低密度脂蛋白胆固醇，从而加速和加剧动脉粥样硬化。hs-CRP在动脉粥样硬化的发展过程中有直接促进作用，同时在斑块进展和失稳定中也扮演了重要的角色。若OSAS患者的呼吸暂停不能解除，hs-CRP会持续升高，炎症反应将持续存在并加剧动脉粥样硬化。

表2 各研究指标间的相关系数

3.2 高凝状态 OSAS患者在慢性间歇性低氧及炎症反应刺激下，血浆Fib水平升高，血红蛋白增高等血液成分改变可以使血液粘滞度显著升高，从而容易导致血栓形成［7］。目前认为，Fib可以通过以下几方面导致和加重缺血性脑梗死:(1)Fib在凝血酶的作用下转变为纤维蛋白，后者沉积在动脉内膜，直接参与了或促进动脉粥样硬化斑块形成和进展;(2)Fib是促进血小板聚集的重要物质，而血小板聚集在血液凝集和血栓形成中有重要作用;(3)Fib可以使血液黏度升高，导致组织器官血流量缓慢，容易促进血栓形成。本研究发现，Fib水平与颈动脉 IMT呈正相关(r=0.231，P ＜0.05)，证明了 Fib水平与颈动脉粥样硬化过程的联系。而且AHI值与Fib水平也呈正相关(r=0.367，P ＜0.05)，说明 Fib水平在一定程度上是可以反映OSAS的严重程度。但未能证实Fib与神经功能缺损程度的因果关系，可能与样本量过小有关。

3.3 颈动脉粥样硬化形成 缺血性脑卒中的一个重要危险因素是动脉粥样硬化，而颈动脉IMT增厚是动脉粥样硬化的早期表现，因此颈动脉IMT的超声检测可用作判断全身性动脉粥样硬化的一个指标。Altin R等人［8］的研究指出OSAS患者对颈动脉粥样硬化进展具有推动作用。该研究指出随着OSAS的严重度升级，受累的颈动脉增多，检出颈动脉IMT明显增厚以及斑块增多。本研究也证实伴发OSAS的缺血性脑卒中患者的平均颈动脉IMT为1.49±0.72mm，而对照组为0.73±0.50mm。两组的 IMT比较有显著统计学差异，P＜0.01;并且颈动脉IMT随着OSAS严重程度呈增加趋势。同时颈动脉超声也发现伴发OSAS的缺血性脑卒中患者中95%有颈动脉斑块，其中42.5%为不稳定斑块;而对照组仅60%检出颈动脉斑块，其中8%的病例为不稳定斑块。OSAS导致动脉粥样硬化的可能机制为:(1)夜间慢性间歇性低氧，使机体频繁经历缺氧-复氧-再灌注，促使ROS产生增多;而ROS可导致低密度脂蛋白胆固醇沉积在血管壁;(2)组织缺氧可致NO合成降低，NO抑制物数量增多而导致内皮损伤，这在OSAS患者中尤为明显;(3)高同型半胱氨酸血症，该因素与OSAS及脑卒中密切相关;(4)炎症级联反应将加剧动脉粥样硬化过程。

总之，我们的研究证实了OSAS是导致缺血性脑卒中的独立危险因素。OSAS的严重程度与低氧血症、hs-CRP所反映的炎症损伤、Fib所反映的凝血功能改变以及NIHSS评分值代表的缺血性脑卒中患者神经功能障碍程度呈正相关。炎症反应、凝血异常及血液流变学等改变及其共同导致的动脉粥样硬化可能是OSAS独立导致缺血性脑卒中的机制。

［1］全国第四届脑血管病学术会议标准(1995)［J］.中华神经科杂志，1996，29:376-381.

［2］中华医学会呼吸病学分会睡眠呼吸疾病学组.阻塞性呼吸睡眠暂停低通气综合征诊治指南(草案)［J］.中华结核和呼吸杂志，2002，5:195-198.

［3］Arzt M，Young T，Skatrud JB，et al.Association of sleep-disordered breathing and the occurrence of stroke［J］.Am J Respir Crit Care Med，2005，172:1447-1451

［4］Minoguchi K，Yokoe T，Tazaki T，et al.Increased carotid intima-media thickness and serum inflammatory markers in obstructive sleep apnea［J］.Am JRespir Crit Care Med，2005，172:625-630.

［5］Williams A，Scharf SM.Obstructive sleep apnea，cardiovascular disease，and inflammation-in NF-kappaB the key［J］.Sleep Breath，2007，11:69-76.

［6］Ryan S，Taylor CT，McNicholas WT.Systemic inflammation:a key factor in the pathogenesis of cardiovascular complications in obstructive sleep apnoea syndrome［J］.Postgrad Med J，2009，85:693-698.

［7］Von Kanel R，Dimsdale JE.Haemostatic alterations in patients with obstructive sleep apnea and the implications for cardiovascular disease［J］.Chest，2003，124:1956-1967.

［8］Altin R，Ozdemir H，Mahmutyazicioglu K，et al.Evaluation of carotid artery wall thickness with high resolution sonography in obstructive sleep apnea syndrome［J］.J Clinical Ultrasound，2005，33:80-86.