心脏卵圆孔未闭对不同年龄人群隐源性卒中的影响

蔡高昂， 张爱梅， 李宪章， 高正科

导致脑卒中的已知病因超过150种，但约25%～39%的患者未能找到明确的病因［1］。这些不能找到明确病因的卒中，可称之为隐源性卒中(cryptogenic stroke，CS)。尽早找到卒中病因或危险因素并根据其采取有效的治疗及预防措施，具有重要意义。卵圆孔未闭(patent foramen ovale，PFO)可能是缺血性卒中的危险因素，近年来被学者及临床医师逐渐重视。其可能的机制是反常栓塞，即右心及静脉系统栓子经过未闭的卵圆孔进入脑血管引起栓塞。目前对于卵圆孔未闭是否引起缺血性卒中、不同人群危险性大小等，存在着争论。本研究的目的是明确PFO与隐源性卒中有无关系及PFO对卒中的影响是否存在年龄差异。

1 资料和方法

1.1 研究对象 隐源性卒中组:选取2011年2月～2012年9月期间连续入住济宁医学院附属医院神经内科的中青年(＜55岁)急性脑梗死患者238例;老年(≥55岁)急性脑梗死患者373例，排除已知病因，不明原因的181例患者进入隐源性卒中组，并根据年龄分为两亚组:中青年组(＜55岁)和老年组(≥55岁)。中青年CS组94例，男性61例，女性33例，平均(45.82±6.49)岁;老年 CS组87例，男性54 例，女性33例，平均(65.22±5.84)岁。卒中诊断标准符合中国急性缺血性卒中诊断指南2010年［2］临床诊断标准。卒中患者必须符合以下纳入标准:(1)符合缺血性卒中诊断标准;(2)发病在7d内;(3)首次卒中或者再次卒中前无明显神经功能缺损;(4)头部MRI显示新近梗死灶;(5)年龄18～80岁。隐源性卒中组需排除:(1)通过各项检查和检验，有明确病因和危险因素者;(2)患者拒绝参与研究。

对照组:中青年CS组及老年CS组分别设立同年龄段对照组，为同期住院的非卒中患者。中青年对照组 83例，其中男性49例，女性34例，平均(44.05 ±7.03)岁;老年对照组77 例，男性45 例，女性32例，平均(63.97±5.86)岁。对照组患者需排除既往有脑梗死病史。

中青年CS组、对照组及老年CS组、对照组在性别、年龄方面差异无统计学意义，具有可比性。所有受试者均签署知情同意书，同意并配合研究。

1.2 方法

1.2.1 资料采集及隐源性卒中的判断 所有急性脑梗死患者入院后均进行病史询问，记录年龄、性别、高血压病、糖尿病、血脂异常、烟酒史等;行头部MRI、颈部血管超声、经颅多普勒、心脏超声、头部MRA或DSA等检查及血脂、血糖、血流变、凝血常规、同型半胱氨酸、抗心磷脂抗体、人抗中性粒细胞胞浆抗体等检验。根据 TOAST(the Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment)分型，所有脑梗死患者分为5个亚型:大动脉粥样硬化型(large artery atherosclerosis，LAA)、心源性栓塞型(cardioaortic embolism，CE)、小动脉闭塞型(small artery occlusion，SAO)、其他原因型(stroke of other determined etiology，SOE)、不明原因型(stroke of undetermined etiology，SUE)。通过以上各项检查检验仍未能找到明确病因的，可认为不明原因的脑梗死，即隐源性卒中。

1.2.2 卵圆孔未闭的诊断 隐源性卒中组及对照组均进行发泡实验明确是否存在心脏卵圆孔未闭。具体方法:用9ml生理盐水和1ml空气在2个10ml注射器间来回震荡均匀，然后把发泡剂通过留置针迅速注射到肘前静脉内，在大脑中动脉检测微气泡信号。这种操作分别在正常平稳呼吸时及行Valsalva动作时进行，以进行比较。在注射发泡剂10s内在任意一侧大脑中动脉记录到典型的气泡栓子信号，即认为TCD诊断PFO阳性。

1.3 统计学方法 使用SPSS17.0软件对资料进行统计分析。正态分布资料用均数±标准差±s)描述，非正态分布资料用中位数和四分位数间距描述。定量资料两组间比较用独立样本t检验，定性资料两组间比较用卡方检验。多因素Logistic回归分析用来检验PFO和隐源性卒中间的关系。以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 急性脑梗死患者根据TOAST病因分型各种病因比较。老年患者373例，以大动脉粥样硬化型最多，有189例(50.67%)，其余依次为不明原因型 87例(23.32%)、小动脉闭塞型 55例(14.75%)、心源性栓塞型 36 例(9.65%)、其他原因型6例(1.61%)。238例中青年患者中，不明原因型最多，有94例(39.50%)，其余为大动脉粥样硬化型 58例(24.37%)、小动脉闭塞型 41例(17.23%)、其他原因型 27 例(11.34%)、心源性栓塞型18例(7.56%)。老年脑梗死患者与中青年脑梗死患者各亚型比例差异，显示出不同年龄段脑梗死病因及危险因素的差异。

2.2 中青年及老年CS患者分别同其对照组临床资料比较 中青年CS患者的PFO及纤维蛋白原明显高于同年龄段非卒中患者，差异具有统计学意义(P值分别＜0.01和＜0.05)，高血压病等因素差异不明显。PFO同样在老年CS患者中高于非卒中患者，差异也有统计学意义(P＜0.05)(见表1)。

2.3 分别对中青年CS组及其对照组、老年CS组及其对照组采用多因素Logistic回归分析，校正年龄、性别、高血压病、甘油三酯、HDL、LDL、纤维蛋白原等因素后，显示无论中青年还是老年，PFO都是隐源性卒中的独立危险因素(见表2)。

2.4 中青年CS患者与老年CS患者相比 高血压病(P ＜0.01)、冠心病(P ＜0.05)、糖尿病(P ＜0.05)等有明显的差异，具有统计学意义。PFO在两组间差异不明显(P＞0.05)，没有统计学意义(见表3)。

表1 中青年及老年隐源性卒中患者与非卒中患者临床资料的比较

表2 中青年组及老年组多因素Logistic回归分析

表3 中青年CS患者与老年CS患者比较

3 讨论

卵圆孔是胎儿时期正常的生理通道。人出生以后，肺开始有呼吸功能，肺血管阻力降低，且脐静脉封闭，从下腔静脉注入右心房血液减少，都使右心房压力降低，左心压力高于右心，从而压迫卵圆孔瓣紧贴第二房间隔，使卵圆孔关闭。若大于3岁的幼儿卵圆孔仍未关闭者，称之为卵圆孔未闭。PFO的诊断方法主要有经食管超声心动图(transesophageal echocardiography，TEE)、经颅多普勒超声(transcranial Doppler，TCD)、经胸超声心动图(transthoracic echocardiography，TTE)等3种主要方法。

本研究中诊断PFO采用注射造影剂的经颅多普勒超声(TCD)检查，即发泡实验，其在特异性及敏感性上，与TEE相近。发泡剂为9ml生理盐水与1ml空气充分震荡均匀而成。用生理盐水做发泡剂，廉价，安全，临床中易可行。

近年来研究发现，PFO与脑卒中间存在着联系，特别是青年隐源性卒中［3，4］。正常人群中约20% ～25%存在PFO，而卒中患者中比例则高达40% ～45%［5］。PFO引起缺血性卒中的机制不是十分清楚，仍有争议。

目前比较认可的解释是反常栓塞，由Cohnheim提出。其机制是:右心压力高于左心时，通过未闭的卵圆孔形成右向左分流，静脉系统及右心栓子进入左心、体循环，引起脑血管栓塞。其他可能的机制有卵圆孔原位血栓形成等。另外，有研究显示［6］，存在PFO的患者可能容易发生房颤。

本研究中，老年卒中多数都能找到明确病因及危险因素，CS占老年缺血性卒中的比例较低，而中青年卒中则以CS居多。＜55岁CS患者与其对照组相比，PFO有明显差异，有统计学意义，与既往多数研究结果相符合。同样在≥55岁的人群中，CS患者与其对照组相比，PFO也有明显差异，有统计学意义，与最近一项研究［7］结果一致。

多因素Logistic回归分析显示，无论中青年还是老年，PFO都是CS的独立危险因素，说明PFO对中青年及老年CS都有明显的影响。而＜55岁及≥55岁的CS患者相比较，PFO并没有统计学差异，显示年龄因素在PFO引起CS的发生机制中并没有起明显作用。但由于CS在中青年卒中患者中的比例较大，所以PFO对年轻卒中患者的影响比老年卒中患者大。

对于首次脑梗死患者，以后可能还会反复发作缺血性脑血管事件，需积极进行治疗，特别是针对病因及危险因素的预防治疗。通过本研究，我们发现PFO不仅与较年轻的CS患者有密切的关系，还是导致老年CS发生的重要因素。在临床中，对于不明原因的脑梗死患者，无论青年还是老年患者，我们临床医师应想到PFO存在的可能性。

目前对伴PFO的脑梗死患者的预防及治疗方案仍存在不同意见，需要更多深入的研究。在基础研究方面，对于伴PFO的卒中患者的尸检、动物模型的建立等;临床研究中，PFO的微栓子的检测，对伴PFO的卒中患者不同治疗方案的临床观察等，均有待进一步深入研究。

［1］Amarenco P，Bogousslavsky J，Caplan LR，et al.Classification of stroke subtypes［J］.Cerebrovasc Dis，2009，27:493-501.

［2］中华医学会神经病学分会脑血管病学组急性缺血性脑卒中诊疗指南撰写组.中国急性缺血性脑卒中诊疗指南2010［J］.中华神经科杂志，2010，43:146-153.

［3］Overell JR，Bone I，Lees KR.Interatrial septal abnormalities and stroke:a meta-analysis of case-control studies［J］.Neurology，2000，55:1172-1179.

［4］Rodes-Cabau J，Noal M，Marrero A，et al.Atherosclerotic burden findings in young cryptogenic stroke patients with and without a patent foramen ovale［J］.Stroke，2009，40:419-425.

［5］Adams HP Jr.Patent foramen ovale:paradoxical embolism and paradoxical data［J］.Mayo Clin Proc，2004，79:15-20.

［6］Berthet K，Lavergne T，Cohen A，et al.Significant association of atrial vulnerability with atrial septal abnormalities in young patients with ischemic stroke of unknown cause［J］.Stroke，2000，31:398-403.

［7］Xiaoyan Gu，Yihua He，Zhian Li，et al.Comparison of frequencies of patent foramen ovaleand thoracic aortic atherosclerosis in patients with cryptogenic ischemic stroke undergoing transesophageal echocardiography［J］.Am JCardiol，2011，108:1815-1819.