4种抗癫痫药单药治疗新诊断的癫痫患者2年保留率的对比研究

张学民， 何益群， 张 萍， 王 婵， 李瑞杰， 顾家鹏， 顾仁骏

癫痫是一种常见的神经内科疾病，其患病率在发达国家约为0.3% ～0.7%，在发展中国家则高达1.5% ～3.5%，在我国约为0.5%左右，我国每年新发患者约65～70万，并且该病所导致的死亡率和致残率较高［1］，由此可见癫痫的有效治疗尤为重要。癫痫不论是特发性还是症状性，其最主要的治疗都是控制发作［2］。癫痫治疗尽管有其他多种方法，如神经外科手术、迷走神经刺激术、生酮饮食等，但目前控制癫痫发作的基本手段仍然是药物治疗［3］。通过药物治疗，约80%的发作都能有效控制，但约20%的癫痫患者，特别是复杂部分性发作或症状性癫痫，治疗效果不佳，成为难治性癫痫［4］。

本文对4种常用的AEDs单药治疗的长期保留率进行评价，目的是了解药物的疗效及不良反应，以便更好的指导临床用药。

1 资料和方法

1.1 研究对象

1.1.1 入组标准 (1)新诊断的癫痫患者或从未用过AEDs治疗的患者;(2)颅脑CT或MRI排除脑肿瘤、脑血管畸形或其它进行性疾病;(3)女性患者试验期间进行有效避孕措施;(4)从开始用药到随访时间≥2年。

1.1.2 排除标准 (1)恶性病变;(2)中枢神经系统变性疾病、进行性疾病、先天性代谢异常疾病等;(3)病因明确且可以治疗的症状性癫痫(如水电解质代谢紊乱、中枢神经系统感染、遗传、中毒、颅内占位性病变等);(4)伴有精神疾病或精神发育迟滞的;(5)观察期间可能妊娠或妊娠的;(6)用AEDs前30d内曾用过碳酸酐酶抑制剂、苯二氮卓类或巴比妥类药物的;(7)用AEDs之前应用其它试验药物的;(8)不能依从治疗的;(9)其它严重的全身性疾病(如肝硬化、肾功能衰竭、慢性支气管炎、糖尿病等);(10)显著临床意义的实验室检查结果异常(如血清钠低于正常水平、天冬氨酸转氨酶超过正常值3倍以上等);(11)正在应用与卡马西平、奥卡西平有相互作用的药物(如单胺氧化酶抑制剂、避孕药等);(12)不能定期随访的;(13)随访时间＜2年。

1.2 病例资料 根据上述入组标准和排除标准，从新乡医学院第二附属医院神经内科顾仁骏教授2001年1月～2010年12月诊治的1228例癫痫患者中筛选出434例合格患者，年龄0.2～78岁，儿童(≤15岁)267例，成人(＞15岁)167例;男248例(57.1%)，女186例(42.9%)。癫痫诊断根据国际抗癫痫联盟1981年制定的癫痫发作分类诊断标准，其中部分性发作(PS)261例(60.1%)，全面性发作(GS)173例(39.9%)。首诊医师根据患者的发作类型，同时结合药物的不良反应和价格提出拟首次应用的几种药物名称，患者综合考虑后确定选用哪一种AEDs单药治疗。根据患者首次选用的AEDs名称将患者分为4组，即卡马西平(carbamazepine，CBZ)组、丙戊酸(valproic acid，VPA)组、托吡酯(topiramate，TPM)组和拉莫三嗪(lamotrigine，LTG)组。CBZ组:141例，儿童67例，成人74例;男78例(55.3%)，女 63 例(44.7%);PS 104 例(73.8%)，GS 37 例(26.2%)。VPA 组:161 例，儿童102例，成人59例;男89例(55.3%)，女72例(44.7%);PS 87 例(54.0%)，GS 74 例(46.0%)。TPM组:75例，儿童 55例，成人20例;男 47例(62.7%)，女 28 例(37.3%);PS 41 例(54.7%)，GS34例(45.3%)。LTG 组:57例，儿童43例，成人14例;男 34 例(59.6%)，女 23 例(40.4%);PS 29例(50.9%)，GS 28 例(49.1%)。

表1显示，4种AEDs治疗组患者的年龄构成比差异有统计学意义(χ2=20.993，P=0.000)，儿童患者中拉莫三嗪应用比例最高(75.4%)，其次为托吡酯(73.3%)，这与患者在家庭中受重视程度有关，儿童患者相对受重视程度高，往往会选用毒副作用小、价格相对昂贵的药物。成年患者中大部分癫痫病程较长，在新型AEDs未上市之前就开始使用传统AEDs治疗，而癫痫治疗的一个原则是一旦有效便不主张随便更改药物;同时，与本研究地区经济水平有关。

1.3 给药方法 CBZ组:应用CBZ单药治疗，成人起始剂量300mg/d，每天分3次口服，每隔7d增加300mg/d，直至达到维持剂量600～900mg/d;儿童起始剂量5mg/(kg·d)，每天分3次口服，每隔7d增加5mg/(kg·d)，直至达到维持剂量10～20mg/(kg·d)。VPA组:应用VPA单药治疗，成人起始剂量300mg/d，每天分3次口服，每隔7d增加300mg/d，直至达到维持剂量600～1500mg/d;儿童起始剂量5mg/(kg·d)，每天分3次口服，每隔7d增加5mg/(kg·d)，直至达到维持剂量10～40mg/(kg·d)。TPM组:应用TPM单药治疗，成人起始剂量 25mg/d，每天分 2次口服，每隔 7d增加12.5mg/d，直至达到维持剂量75～200mg/d;儿童起始剂量2mg/(kg·d)，每天分2次口服，每隔7d增加1mg/(kg·d)，直至达到维持剂量 3～6mg/(kg·d)。LTG组:应用LTG单药治疗，成人起始剂量25mg/d，每天分2次口服，每隔14d增加25mg/d，直至达到维持剂量100～300mg/d;儿童起始剂量2mg/(kg·d)，每天分 2次口服，每隔 14d增加1mg/(kg·d)，直至达到维持剂量 5～15mg/(kg·d)。

1.4 研究方法 对入组患者采取预约门诊随访为主，辅助电话随访。按确定好的随访方案收集患者的姓名、性别、年龄、用药前病程、癫痫发作类型、首次用药日期、首次药物名称和剂量、随访日期、随访时药物名称和剂量、癫痫发作控制情况、药物不良反应、首次药物停药日期及原因。

1.5 疗效判断标准 以治疗前3m平均月发作频率为基线发作频率，与治疗后的月平均发作频率进行比较。疗效=(用药前发作频率-用药后发作频率)/用药前的发作频率，按发作频率减少情况分为:(1)完全控制:发作频率减少100%;(2)显效:100% ＜发作频率减少≥75%;(3)有效:75% ＜发作频率≥50%;(4)无效:发作频率减少＜50%。

1.6 保留率的计算 同期保留用药患者数除以同期受访患者总数×100%。

1.7 数据分析和统计学方法 AEDs的疗程从首次用药日期算起。用药剂量是按患者当前最大的维持剂量或停药时的剂量记录。持续治疗指的是患者开始治疗到随访时用同一种药物。停药指的是患者在任何时间停止该药物治疗，根据患者的主诉记录停药原因(不良反应、无效、依从性差等)。不良反应包括肝功能异常、血液障碍、皮疹、记忆力差、认知功能下降、睡眠增多等，将所有的数据输入Excel程序，用SPSS 17.0做进一步分析。

2 结果

2.1 临床疗效 表2显示，4种药物的临床疗效差异无统计学意义，χ2=7.849，P=0.549。

2.2 AEDs的长期治疗保留率 表1显示，本研究中AEDs应用比例从高到低依次是VPA(37.1%)、CBZ(32.5%)、TPM(17.3%)、LTG(13.1%)。丙戊酸是一种广谱 AEDs，对全面性发作(GTCS)或部分继发全面性发作(SGTCS)等多种发作类型均有效，且价格便宜，因而其应用率最高。可能由于LTG是一种新型AEDs，价格相对偏高，故应用率最低。但表3显示，4种AEDs单药治疗保留率间差异有统计学意义(χ2=8.464，P=0.037)，其中 LTG的保留率最高(86.0%)，其次是 TPM(78.7%)，再次是 VPA(72.0%)，最低是 CBZ(67.4%)。而且表4显示，4种AEDs单药治疗儿童患者的保留率差异也有统计学意义(χ2=12.620，P=0.006)，由高到低依次是 LTG(86.0%)、TPM(83.6%)、VPA(73.5%)和 CBZ(61.2%)，但在成人患者中差异无统计学意义(χ2=2.275，P=0.517)。

2.3 停用AEDs的原因 表5显示，4种AEDs停药原因差异有统计学意义(χ2=30.91，P=0.009)。癫痫患者主要停药原因是依从性差，无效是次要的停药原因，其它停药原因有皮疹、记忆力差、认知功能下降、睡眠增多、体重增加等。CBZ和VPA的停药率分别为32.6%、28.0%，其主要原因是依从性差和无效;LTG停药率最低，其主要原因是依从性差及经济负担问题。随访发现部分患者停药是几种因素相互作用的结果。

对这4种AEDs停药原因在儿童和成人的差异分别做统计分析显示:在儿童，差异无统计学意义(χ2=14.910，P=0.458);在成人，差异有统计学意义(χ2=30.397，P=0.002)，停药原因主要是依从性差和其他。

表1 4种AEDs治疗患者一般情况

表2 4种AEDs的临床疗效比较

表3 4种AEDs 2年或2年以上治疗保留率比较

表4 儿童与成人患者4种AEDs 2年或2年以上治疗保留率比较

表5 4种AEDs停药原因的比较

3 讨论

本研究观察的4种药物均为国内目前常用的AEDs，鉴于符合入组标准的奥卡西平(OXC)病例较少，故未将其纳入本文分析范围。根据国际抗癫痫联盟2006年制定的癫痫治疗指南［5］，传统AEDs治疗癫痫GS优先选用VPA，PS优先选用CBZ，而新型AEDs(TPM、LTG)对癫痫PS或GS均有效。由于本研究病例集中于豫北地区，且就诊癫痫患者多数来自农村，经济条件有限，所以选用传统的 AEDs(CBZ、VPA)较多。本研究发现新型AEDs因不良反应停用的比例明显低于传统AEDs，此与国内文献报道［6～8］“LTG 不良反应较传统 AEDs少，且可以改善癫痫患者的生活质量和认知功能，减轻癫痫儿童、青少年患者家长的心理负担”的结论一致。

临床上选择AEDs的依据是:(1)癫痫发作的类型或癫痫综合征的类型;(2)应考虑药物本身的特点，权衡药代动力学和不良反应之间的利弊;(3)应考虑患者的个人因素如年龄、性别、身体状况、疾病状态及成功使用的可能性;(4)由于癫痫治疗是一个长期的过程，所以还应兼顾药物取得的方便程度及经济因素等;最终综合考虑给予患者合理的个体化治疗［5］。任何疾病成功的治疗都应调和不良反应与疗效之间的矛盾，在耐受性和疗效间寻找平衡点，通过研究AEDs的长期保留率可以综合反映患者对某种药物的认可程度［9］。此外，保留率也包含了个体患者的治疗偏好信息，允许患者决定能耐受哪些副作用［10］，也在医患之间搭建了一个信息平台，医生可以通过反馈信息更加准确地选择适合患者的最佳治疗药物。而癫痫患者的治疗还要考虑患者的依从性，如果依从性可能不好则通常不要开始治疗，因为断续服药可能会出现因突然停药而引发癫痫持续状态的危险。因此，治疗中避免可能导致患者无法耐受的药物不良反应显得尤为重要。

值得关注的是，本研究发现导致停药的主要原因往往不是药物本身引起的不良反应，而是癫痫发作控制后，患者在没有医生的指导下自行停药，这与以往文献报道的主要是因不良反应而停药的结论不一致。本研究发现用药后出现头晕、恶心、睡眠增多等不良反应在癫痫患者中很常见，但这些不良反应远远比癫痫发作时的症状轻、危险程度低，患者基本可以耐受，无须停药。这就提醒医生在诊疗过程中要宣传到位，根据患者的文化程度、经济状况、心理因素等，有指向性地告诉患者有关药物的治疗方法、可能的不良反应、正规依从性的重要性，以达到癫痫的最佳治疗效果。临床综合评价药物疗效和不良反应的最佳指标是患者是否持续使用该药物治疗，本研究显示LTG在4种AEDs中保留率最高，这与上述LTG的优点密不可分，此结果可作为癫痫患者首选单药治疗药物的一个参考。

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