肾移植术后红细胞增多症65例临床分析

张潮，石炳毅，王振，钱叶勇，常京元，柏宏伟，范宇，刘璐鹏

肾移植术后血红蛋白(Hb)及血细胞比容(Hct)持续升高称为肾移植术后红细胞增多症(posttransplant erythrocytosis，PTE)，是一种常见的并发症，发病率约20%[1-3]。PTE可使血栓栓塞发生率高达10%～20%，心脑血管意外死亡的1%～2%与之相关[4-5]。确定PTE的发病人群，及早干预并对有发生PTE倾向的受者给予指导至关重要。既往研究多集中在真红细胞增多症(PV)和由于血浆量减少引起的相对性红细胞增多症上，对PTE的发病机制、高危因素尚不十分清楚。本研究探讨肾移植受者PTE发病情况、高危因素等，以期对高危患者进行早期监测并及时处理，旨在为减少PTE的发生提供临床依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象 纳入2008年1月－2012年1月在解放军309医院泌尿外科行肾脏移植的受者329例。其中男181例，女148例，年龄35.4+7.3(16～65)岁。纳入标准：年龄大于15岁；接受无心跳尸体供肾；术前未应用过糖皮质激素和免疫抑制剂；术前无红细胞增多病史；均为首次移植，无其他器官移植史；资料齐全且规律复查。所有受者术后采用三联治疗：钙调神经蛋白抑制剂(环孢素或他克莫司)+霉酚酸酯(吗替麦考酚酯分散片或胶囊)+糖皮质激素。依据肾移植术后是否发生红细胞增多症将患者随机分为PTE组(n=65)和对照组(n=264)。本研究得到医院伦理委员会批准，所有患者签署知情同意书。

1.2 诊断标准 采用国际血液学标准化委员会制定的标准，即连续两次测定男性患者Hct≥0.51，Hb＞170g/L。女性患者Hct≥0.47，Hb＞150g/L[1]。所有入选患者均排除原发性及其他类型的继发性红细胞增多症(慢性阻塞性、限制性肺疾病，肝、肾等恶性肿瘤，血液系统疾病，肾动脉狭窄，肾积水，肝、脾、胰功能异常)。治疗后男性患者Hct＜0.51，Hb＜170g/L，女性患者Hct＜0.47，Hb＜150g/L且不再复发为治愈，治疗后Hb及Hct降至正常但1个月后重新达到PTE诊断标准为复发。高血压诊断标准：血压持续或3次以上非同日坐位收缩压(SBP)≥140mmHg和(或)舒张压(DBP)≥90mmHg。糖尿病诊断标准为空腹血糖＞7.0mmol/L或餐后2h血糖＞11.1mmol/L。

1.3 随诊 以接受肾脏移植为起点，随访时间点为术后第1、3、6、9、12、18、24、30、36个月，患者PTE治愈且移植肾失功前不再发生PTE为随访终点。随访资料利用中国肾脏移植科学登记系统的数据资料，部分患者辅以门诊随诊和住院复查资料。随诊指标包括所有受者术前临床基线特征(年龄、性别、术前透析时间、Hb含量、吸烟、原肾保留情况)，术后临床特征[血肌酐、血氧饱和度及血清铁含量、体重指数(BMI)、白蛋白、总蛋白、血甘油三酯](以上指标为PTE组患者发病期间随诊指标的平均值及对照组同期随诊的指标平均值)，术后1～3个月移植肾急性排斥反应发生率，术后高血压及糖尿病，伴发白细胞和(或)血小板增多以及应用不同免疫抑制剂方案PTE的发生率。治疗分为保守观察和静脉放血疗法，即1～3d内放血300～500ml，1个月后复查，若未降至正常，继续上述治疗直至Hb或Hct达正常值。治疗后随访指标包括治愈率、复发率、远期心脑血管血栓栓塞发生率及死亡率。

1.4 血红细胞生成素(erythropoietin，EPO)测定连续3次、每次间隔1周抽取PTE患者发病期及同期对照者的血液，分离血清，采用酶联免疫吸附法(ELISA)测定两组受者血清EPO浓度。

1.5 统计学处理 采用SPSS 17.0软件进行统计分析，连续变量资料以s表示，组间比较采用t检验；分类变量资料以构成比表示，组间比较采用χ2检验；对PTE组和对照组发病危险因素进行单因素分析，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 PTE发病情况 PTE发病率为19.7%(65/329)，平均发病年龄为31.25(17～41)岁，平均发病时间为肾脏移植术后7.1(4～15)个月。

2.2 PTE组与对照组临床特征分析 与对照组相比，PTE组年龄轻，吸烟及男性比例均高，差异有统计学意义(P＜0.05)。而两组术前Hb水平、Hct、术前透析时间及原肾保留比例差异无统计学意义(P＞0.05，表1)。与对照组相比，PTE组移植肾功能好，急性排斥反应发生率低，差异有统计学意义(P＜0.05)。PTE组BMI、血白蛋白及总蛋白、甘油三酯含量高，高血压、糖尿病的发病比例较对照组高，差异有统计学意义(P＜0.05)。PTE组应用环孢素患者的比例高于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)。PTE组伴发白细胞计数增高患者的比例高于对照组(P＜0.05)，但两组间比较血清铁含量、血小板增多发生率以及氧饱和度差异无统计学意义(P＞0.05，表2)。

2.3 血EPO比较 PTE组血EPO值为1.20±0.06ng/ml，对照组为1.19±0.07ng/ml，两者差异无统计学意义(P＞0.05)。

2.4 治疗及预后 65例PTE患者随机接受保守观察及静脉放血治疗，所有患者均自愿签署知情同意书。41例接受保守观察[Hb 187.2±10.4g/L，血小板(PLT)213.2±16.2×109/L]的患者中，32例经过6.3±3.7个月后Hb及Hct降至正常，未再出现PTE，治愈率为78.0%；4例诊断PTE后并发心脑血管栓塞(9.7%)，随访期间患者无死亡；5例复发(12.5%)，经7.2±4.2个月自愈。24例静脉放血治疗的患者(Hb 190.4±9.8g/L，PLT 219.6±14.7×109/L)中，18例(75.0%)患者经过7.1±2.9个月治疗后治愈，8例(33%)出现心脑血管栓塞并发症，1例患者因合并心肌梗死死亡，12例(50%)复发，经过10.2±3.6个月治愈。两者的治愈率差异无统计学意义(P＞0.05)，但保守观察的PTE复发率及心脑血管血栓栓塞发生率低于静脉放血治疗，差异有统计学意义(P＜0.05)。对照组发生心脑血管栓塞者19例(7.2%)，低于PTE组(18.5%)，差异有统计学意义(P＜0.05)。

表1 两组术前临床资料比较(n=329)Tab.1 Comparison of preoperative clinical data among the two groups (n=329)

表2 两组术后临床资料比较(n=329)Tab2. Comparison of postoperative clinical data among the two groups (n=329)

3 讨 论

肾移植术后PTE是肾移植术后常见的并发症。自1965年首次报道以来[6]，此方面的研究日渐增多。我们的统计数据显示PTE发病者较年轻，平均年龄31.3岁，发病率约20.3%，与文献报道的8%～22.5%一致[2,7]；术后肾功能恢复好、急性排斥反应发生率低的人群更易发生PTE，与文献报道相符[8-9]；性别、吸烟作为该病的易感因素，男性患者多于女性[10]，且吸烟者比不吸烟者更易罹患PTE[11]。65例PTE患者的发病时间为肾移植术后7.1±4.6个月，与文献报道的肾移植术后12个月内发病相符[10,12]。PTE患者可出现红细胞增多引起的头痛眩晕、视力模糊等不适症状，且发生心脑血管栓塞的概率大[4]，故应当引起重视。

诊断PTE主要依据实验室检查。我们首次发现PTE组除Hb及Hct外，伴发白细胞单系增多的患者比率明显高于对照组，引起白细胞增生的具体机制尚不清楚，可能与骨髓内代谢紊乱、髓系异常增生有关。PTE组患者的BMI、血总蛋白、白蛋白、血脂含量、糖尿病及高血压的发病率高于对照组，提示PTE的发生可能与患者的营养状态呈正相关，因此对于营养状况较好的受者，术后通过控制饮食摄入、严密监测异常血生化指标可达到预防PTE发生的目的。伴有高血压的患者，降压药物可选用血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)，因其控制血压的同时，还具有降低Hct、治疗PTE的作用[13-14]。

PTE的发病机制尚未完全揭晓，除性别、吸烟、双侧原肾保留、移植肾血栓可能与PTE有关外[3,5]，血EPO水平可能也与PTE的发生有关。功能恢复良好的肾移植受者，体内血EPO在3d内达到峰值，随着贫血在3个月内被纠正，EPO通过负反馈4～8个月可降至正常水平[15]。我们统计的结果显示PTE组EPO水平与对照组相比差异无统计学意义(P＞0.05)，其分泌状况可能遵循上述规律。一些文献亦支持上述观点：Gaston等[16]发现血EPO浓度低于可测量下限的PTE患者比例为40%，Sauron等[17]也验证了这一事实。也有研究显示PTE患者血EPO升高、EPO受体(EPOr)对EPO的敏感性增加[7-18]，可见PTE的发生是否与EPO/EPOr异常有关仍需进一步研究。

既往研究认为免疫抑制剂方案对PTE的发生有影响，尤其是环孢素的用药剂量、血药浓度与Hb水平呈正相关[1,19-20]，其机制可能是阻断抑制红细胞生成所需的细胞因子而引起红细胞增加，却不影响血EPO浓度。我们的统计数据显示PTE组应用环孢素的比例高于对照组，除了环孢素本身可引起PTE，可能还与他克莫司降低Hb含量有关[21]。因此，对于术前Hb及Hct相对较高及存在红细胞增多症家族病史的受者，可酌情选择以他克莫司为基础的免疫抑制剂。

65例PTE患者中12例出现心脑血管栓塞病史(18.5%)，高于对照组(19例，7.2%)，差异有统计学意义(P＜0.05)，与文献报道的10%～30%血栓栓塞发生率一致[3,6]。引起血栓、出血的主要原因为血液黏稠度增高，血流缓慢、微循环障碍等。通过我们的治疗发现，PTE患者多数能够通过保守观察及静脉放血治疗获得满意效果。数据显示，两种方法对大部分患者有效(70%～80%)且治疗有效率无统计学差异(P＞0.05)，但静脉放血的复发率及出血血栓的概率高于保守观察(P＜0.05)，与文献报道相符[22]。由此可见，PTE患者宜采取保守观察治疗，除非Hb和(或)Hct持续不降，或因PTE引起的不适症状无法缓解，同时发生血栓栓塞的概率较小(例如患者年纪较轻、血小板计数及凝血功能正常等)可酌情选择放血治疗；以上两种治疗方法无效者，可应用小剂量ACEI类药物进行干预。虽然目前血液资源较为紧缺，但放血治疗后的血液由于其含有抗排斥药物，同时具有高Hb、高Hct及高血脂的特点，是否可以用于临床需要输血的患者，仍值得商榷。

综上，PTE是一种以男性多见的肾脏移植术后常见并发症，多于术后1年内发病，吸烟、伴发高血压及糖尿病、高营养状态可能是PTE的高危因素。以他克莫司为基础的免疫抑制剂方案有助于降低PTE的发生率。PTE的血栓、出血发生率较高，多数患者通过保守观察能够自行恢复，放血治疗有较高的复发和血栓栓塞并发率。是否有其他因素可以导致PTE的发生，其确切的发生机制仍需进一步研究。

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