（S）-（＋）3-氨基吡咯烷二盐酸盐的合成研究

蒋旭东，袁哲东

（1.广西工学院生物与化学工程学院，广西 柳州 545006；2.上海医药工业研究院创新药物与制药工艺国家重点实验室，上海 200437）

（S）-（＋）-3-氨基吡咯烷的二盐酸盐及其衍生物是合成手性药物的关键中间体，在农药、医药行业有广泛的应用，也可应用于染料、农药及香料的生产等方面［1-2］。目前，关于（S）-（＋）-3-氨基吡咯烷的二盐酸盐合成方法的文献报道主要有以下5种：1）以N-苄基-3吡咯啉为原料，先进行硼氢化反应，再氧化得（3S）-3-羟基物，再经磺酰化、SN2反应构型转换，碱性水解得（3R）-3-羟基物，经磺酰化后与NaN3发生SN2反应，得（3S）-3-叠氮物，最后氢解得目标化合物［3］。此路线过长，总收率低于10%。2）以相应的消旋体为原料，经L-酒石酸拆分，得到目标化合物。或者以消旋的1-苄基-3-氨基吡咯烷为原料，经L-酒石酸拆分，再氢解去苄基成盐得到目标产物［4-5］。此路线采用拆分的方式，收率太低，不经济。3）以光学活性（2S）-2，4-二氨基丁酸为原料，经分子内缩合，再经LiAlH4还原得到产物［6］。此路线原料所用原料价格昂贵，收率低。4）以反式-4-羟基-L-脯氨酸为原料，先经脱羧，氨基保护，甲烷磺酰化等反应，再与叠氮化钠发生SN2反应，构型反转，再还原叠氮基，脱除氨基保护、成盐，得到目标产物［7］。此路线长，成本高。5）以L-天冬氨酸为原料，制备N-甲酰-L-天冬氨酸酐（2），再与苄胺反应，然后氯化亚砜作用下成酯，得到混合物4，再经还原、缩合，得到（S）-1-苄基-3-氨基吡咯烷（5），最后催化氢化脱去苄基、成盐，得产物［8-9］。此路线中还原反应耗用大量的硼氢化钠，且工业上操作不方便，但原料来源方便，价格便宜，收率适中，有一定的研究价值。

笔者在路线5的基础上，以L-天冬氨酸为起始原料，合成了（S）-（＋）-3-氨基吡咯烷二盐酸盐。重点考察了还原条件对由4制备5收率的影响，并以硼氢化钾代替硼氢化钠做为还原剂，总收率略高于原文献，但更利于工业化。其合成路线如下：

1 实验部分

1.1 试剂与仪器

L-天冬氨酸，BR，上海源聚生物科技有限公司；其他试剂为国产分析纯或化学纯。

LC-MSD 1100型液-质联用仪，美国Agilent公司；DRX-400 型核磁共振仪，美国Bruker 公司；X-4数显显微熔点仪，上海精密科学仪器有限公司；P-341型旋光仪，美国Perkin Elmer公司。

1.2 合成方法

1.2.1 N-甲酰-L-天冬氨酸酐（2）的制备

在70 mL（1.8 mol）甲酸 和280 mL（2.9 mol）乙酸酐混合液中，加入133.0g（1.0mol）L-天冬氨酸，搅拌均匀，升温至45℃反应3h，冷却后抽滤，减压干燥，得135.0g 化合物2，收率94.3%，熔点140～145℃（文献值［10］135～136℃）。

1H NMR（CDCl3，400 MHz），δ：8.70（s，1H），5.02（s，1H），4.65（m，1H），3.41（dd，J＝17.6 Hz，J＝6.4 Hz，1H），3.03（dd，J＝17.6Hz，J＝6.4Hz，1H）。

1.2.2 （S）-4-（苄胺基）-2-甲酰胺-4-氧代丁酸和（S）-4-（苄胺基）-3-甲酰胺-4-氧代丁酸（3）的制备

将72.0g（0.5mol）的化合物2溶于500mL二氯甲烷中，控制温度低于10℃，缓慢滴入溶有57mL（0.5mol）苄胺的110mL 二氯甲烷溶液，然后升至室温搅拌30 min，再升温至40℃回流30min，减压回收溶剂，得混合物3。

1.2.3 （S）-4-（苄胺基）-2-甲酰胺-4-氧代丁酸甲酯和（S）-4-（苄胺基）-3-甲酰胺-4-氧代丁酸甲酯（4）的制备

将混合物3 溶于260 mL 甲醇中，控制温度低于10℃，缓慢滴入72mL（1.0mol）氯化亚砜，然后升温至50℃，搅拌8h，减压除去溶剂，得混合物4。

1.2.4 （S）-1-苄基-3-氨基吡咯烷（5）的制备

将200mL 二乙二醇二甲醚和80.9g（1.5 mol）硼氢化钾混合，于40℃搅拌30min，缓慢滴入300mL 溶有混合物4 的二乙二醇二甲醚溶液，然后控温40～50℃，搅拌1h。再滴入250 mL溶有98g硫酸的二乙二醇二甲醚溶液，控温50～60℃，搅拌6h。反应完全后，冷却至室温，缓慢滴入6 mol／L 盐酸溶液350 mL，再升温至40～50℃，搅拌3h，然后降温至25℃以下，滴入48%的氢氧化钠溶液500g，搅拌1h。减压蒸馏，得到（S）-1-苄基-3-氨基吡咯烷63.1g，三步收率71.6%。

1H NMR（CDCl3，400 MHz），δ：7.25（m，5H），3.63（s，2H），3.50（m，1H），2.72（m，2H），2.47（m，1H），2.27（dd，1H，J＝9.4，4.8Hz），2.17（m，1H），1.44（m，3H）。

1.2.5 （S）-3-氨基吡咯烷二盐酸盐（1）的制备

将12.7g（72mmol）化合物5、26mL 无水乙醇和3mL 冰乙酸混合，加入6mL（72mmol）浓盐酸，然后转入高压釜中，加入0.5g 10%Pd／C，于氢压2～4 MPa，65℃氢化至不再吸氢为止。冷却、过滤，滤液以浓盐酸调节pH 值至2～3，减压浓缩，所得残留物以无水乙醇分散、结晶，干燥，得白色固体10.6 g，收率93.0%，纯度99.35%（HPLC归一化法）。

MS，m／z：87.06［M ＋H］。1H NMR（400 MHz，DMSO＋D2O），δ：3.90（m，1H），3.46（m，2H），3.26（m，2H），2.30（m，1H），2.03（m，1H）。

2 结果与讨论

2.1 Lewis酸种类对5收率的影响

由于4的结构中同时具有酰胺、酯等基团，对于这两类基团的还原，在常用的还原剂中，硼烷和氢化铝锂还原性强，但价格昂贵，操作不方便；硼氢化钠、硼氢化钾还原性适中，可与不同的Lewis酸搭配进行反应。笔者采用硼氢化钾为还原剂，在n（还原剂）∶n（混合物4）＝3∶1条件下，考察不同Lewis酸对5收率的影响，结果见表1。

表1 Lewis酸种类对5收率的影响

从表1可以看出：硼氢化钾与Lewis组合对混合物4均有一定的还原能力，其中以浓硫酸、三氟乙酸收率较高，综合考虑成本及操作性，以硼氢化钾＋浓硫酸方案为最佳选择。

2.2 还原剂用量对5收率的影响

采用硼氢化钾＋浓硫酸作为还原剂，其用量、比例对反应的收率影响较大，为此考察了硼氢化钾与浓硫酸、化合物4的比例，结果见表2。由表2可见：当硼氢化钾与混合物4的摩尔比为3∶1时，收率达到较高值，表明此时反应趋于完全，增加硼氢化钾的用量，收率变化不大，从成本上考虑，以3∶1为宜。另外，硼氢化钾与浓硫酸的摩尔比为1∶1和2∶1时，收率相近，实验采用2∶1即可满足要求。

表2 还原剂用量对5收率的影响

2.3 反应温度对化合物5收率的影响

还原反应理论上为放热反应，降低温度、及时取走热量有利于反应向正反应方向进行，但酰胺的还原需要在一定温度下才能进行，为此，考察还原反应温度对5收率的影响，结果见表3。

表3 反应温度对5收率的影响

由表3可以看出：在一定范围内，升高温度，有利于还原反应的进行，当温度达到一定程度，收率趋于平稳，此时升高温度已经无助于反应的进行，从反应的可控性及收率考虑，反应温度控制在50～60℃为宜。

2.4 反应时间对化合物5收率的影响

实验考察了还原反应时间对5收率的影响，结果见表4。

表4 反应时间对化合物5收率的影响

由表4可见：产物收率随着还原反应时间的增加而增大，到达最高点后趋平，产物收率变化不大。主要原因可能是开始反应产物浓度较低，故随反应时间增加收率增大，继续增加反应时间反应趋于平衡，变化不大，故反应6h是较适宜的反应时间。

3 结论

以价廉的天然氨基酸L-天冬氨酸为起始原料，合成了（S）-（＋）-3-氨基吡咯烷二盐酸盐，总收率为62.8%。通过实验优化了制备（S）-1-苄基-3-氨基吡咯烷的工艺条件：n（KBH4）∶n（H2SO4）∶n（化合物4）＝3∶1.5∶1，反应温度50～60℃，反应时间6h，收率71.6%。该法具有操作简便，原料易得，收率较高，有利于工业化生产的实施。

［1］Watanabe M，Nakatou T，Takehara J，et al.Process for producing optically active 1 H-3-amino-pyrrolidine and derivatives thereof：EP，1188744［P］.2002-03-20.

［2］Kawamoto I，Shimoji Y，Kanno O，et al.Synthesis and Structure-activity Relationships of Novel Parenteral Carbapenems，CS-023（R-115685）and Related Compounds Containing an Amidine Moiety［J］.J Antibiotics，2003，56（6），565-579.

［3］Rosen T，Chu DT，Lico IM，et al.Asymmetric synthesis and properties of the enantiomers of the antibacterial agent 7-（3-aminopyrrolidin-1-yl）-1-（2，4-difluorophenyl）-1，4-dihydro-6-fluoro-4-oxo-1，8-naphthyridine-3-carboxylic acid hydrochloride［J］.J Med Chem，1988，31（8），1586-1590.

［4］Masanori T，Munetaka M，Yoshiaki I，et al.Novel platinum complex，antitumor agent containing said complex as active ingredient and intermediate for preparing the same compound：JP，1294683［P］.1989-11-28.

［5］Takeshi H，Tamotsu Y，Kazuhiko N，et al.Production of optically active 3-aminopyrrolidine compound：JP，2218664［P］.1990-08-31.

［6］Katsufumi O，Yasuhiro F，Yasushi O，et al.Production of optically activite 3-amino-pyrrolidine：JP，8239361［P］.1996-09-17.

［7］Takae O，Haruyo S.Optically activite asparagine ester derivative，optically active 3-aminopyrolidine-2，5-dione derivative and optically active 3-aminopyrrolidine derivatie：JP，2002212155［P］.2002-07-31.

［8］Cesare P Di，Bouzard D，Essiz M，et al.Fluoronaphthyridines and-quinolones as Antibacterial Agents.5.Synthesis and Antimicrobial Activity of Chiral l-tert-Butyl-6-fluoro-7-substituted-naphthyridones［J］.J Med Chem，1992，35（22），4205-4213.

［9］Tomori H，Maruyama H，Ogura K，et al.Practical synthesis of（R）-1-benzyl-3-hydroxy-2，5-pyrrolidinedione and its acetate from l-tartaric acid［J］.Heterocycles，1996，43（2），415-423.

［10］Kyung S C，Dae K J.Process for producing alpha-L-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester：US，5334746［P］.1994-08-02.