枸橼酸托瑞米芬的合成工艺优化

迟帅 苑兰兰 崔玉祥 李扬 张华

枸橼酸托瑞米芬(Toremifene citrate)是由芬兰Farmos公司研究开发的新一代抗雌激素抗肿瘤药物, 主要用于治疗乳腺癌［1］。合成方法有两种［2,3,4］。方法一［2］：以 4-［2-(N,N-二甲氨基)乙氧基］-二苯酮为原料, 经缩合﹑乙酰化﹑脱水﹑去乙酰化﹑氯代﹑成盐等6步反应合成枸橼酸托瑞米芬［5］,步骤多, 总收率低。方法二［4］：以肉桂醛和还原剂LiAlH4形成五元环结构, 再经水解﹑氯代合成枸橼酸托瑞米芬, 提高了Z型托瑞米芬的选择性合成, 合成总收率还是很低。本文以4-羟基二苯甲酮为起始原料, 通过氧烷基化﹑还原﹑氯代﹑成盐等四步合成枸橼酸托瑞米芬。第一步氧烷基化反应中, 通过加入催化量的相转移催化剂, 使反应几乎定量完成。在氯化反应步骤中通过加入一定量的路易斯酸催化, 不仅可以氯化脱水一步完成, 而且也大大提高Z式异构体的收率, 顺反式比率约8：1。最终产品总收率约60%。合成路线如图1所示。

图1 枸橼酸托瑞米芬合成

1 实验部分

1.1 仪器与试剂 WRS-1A型数字熔点仪, IFS-55(Bruker公司)红外光谱仪, ACF-400(Bruker公司)核磁共振仪(TMS为内标), Agilent LC/MSD型液质联用(LS-MS)。Carlo Erba-1106型自动元素分析仪。所用试剂均为化学纯。

1.2 化学合成

1.2.1 4-［2-(N,N-二甲氨基)乙氧基］二苯酮(4)的合成向反应瓶中加入二甲氨基氯乙烷盐酸盐25.0 g(0.18 mol), 4-羟基二苯甲酮25.0 g(0.13 mol), 四丁基氯铵(0.5 g,1.9 mmol),300 ml丙酮和6 ml水, 搅拌, 冷却至0℃, 缓慢加入29.0 g(0.72 mol)氢氧化钠, 升温回流反应6～7 h。冷却, 过滤, 滤饼用少量丙酮洗涤, 滤液减压浓缩后用二氯甲烷300 ml溶解, 分别用10%的氢氧化钠, 饱和食盐水溶液洗涤, 无水Na2SO4干燥,过滤, 浓缩后得到黄色油状物35.0 g, 直接用于下步合成。

1.2.2 1, 2-二苯基-1-［4-［2-(N,N-二甲氨基)乙氧基］苯基］-1, 4-丁二醇(3)的合成 向反应瓶中加100 ml无水四氢呋喃, 冷至0℃～5℃, 分批加入氢化锂铝2.88 g(0.076 mol), 氮气保护下滴加肉桂醛16.6 g(0.126 mol)的无水四氢呋喃溶液, 滴毕室温反应0.5～1 h, 升温至35℃～40℃,缓慢滴加17.0 g(0.063 mol)中间体(2)的四氢呋喃溶液, 滴毕, 保温反应3～4 h, 降至室温将反应液倒入饱和氯化铵溶液中, 过滤,分出有机相经饱和食盐水洗涤, 无水Na2SO4干燥, 过滤, 浓缩, 剩余物用甲苯重结晶两次, 得到白色固体21.78 g, 收率85.33%。mp.129～131℃ ［ 文献［2］m p.139～141℃］。

1.2.3 (Z)-4-氯-1,2-二苯基-1-[4-(2-(N,N)-二甲氨基)乙氧基]苯基]-1-丁烯盐酸盐(2)的合成 向反应瓶中加入1,2-二苯基-1-［4-［2-(N,N-二甲氨基)乙氧基］苯基］-1,4-丁二醇55.0 g(13.56 mmol)甲苯50 ml, 1.0g AlCl3,搅拌, 降温至0℃以下, 逐滴加入二氯亚砜50 ml, 滴毕升至室温搅拌1 h, 加热到80℃再反应2～4 h。待反应完全后, 浓缩得到4-氯-1,2-二苯基-1-(4-(2-(N,N)-二甲氨基)乙氧基)苯基)-1-丁烯盐酸盐混合物, 石油醚/乙酸乙酯重结晶,得到(Z)-型异构体盐酸盐白色粉末27.70 g, 产率82.1%, mp 194～195℃ (文献［2］m p.194～196℃ )

1.2.4 枸橼酸托瑞米芬 (1) 的合成 将(Z)-4-氯-1,2-二苯基-1-［4-(2-(N ,N)-二甲氨基)乙氧基］苯基］-1-丁烯盐酸盐25.0 g(0.06 mol)加入到30 ml的水中, 搅拌, 1M的碳酸钠溶液调节pH值9～10, 乙酸乙酯萃取, 合并有机相, 无水硫酸钠干燥, 过滤, 浓缩, 残余物乙酸乙酯重结晶三次得到Z式异构体游离碱20.3 g。再加入150 ml丙酮, 柠檬酸12.15 g(0.063 mol), 搅拌均匀回流0.5～1 h, 冷却至室温得到枸橼酸托瑞米芬28.14 g, 收率：85.0%。m.p.160～162℃(文献［2］m.p.160～162℃ )。含量 99.98%(HPLC 外标法 ), 有关物质小于0.1%。FAB-MS(m/z)：406 ［M-C6H8O7］+。 IR(KBr)v(cm-1): 3400, 2951, 1740, 1702, 1584, 1507, 1442, 1241, 1174,706。元素分析：N：2.230(理论值：2.340), C：64.480(理论值：64.260), H：6.070(理论值：6.070)。 1H-NMR (DMSO-d6): 2.53(s, 4 H), 2.60 (s, 6 H), 2.84 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 3.14 (t, J = 5.5 Hz,2 H), 3.42 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 4.07 (t, J = 5.5 Hz,2 H), 6.64－6.66(d, J = 9.0 Hz, 2 H), 6.77-6.78 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.15-7.23 (m,5 H), 7.27-7.31 (m, 3 H), 7.38-7.41 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 12.2 (br,3 H).

2 结果与讨论

2.1 第一步反应中加入相转移催化剂, 大大缩短了反应时间, 中间体(4)合成收率大大提高, 几乎定量生成。

2.2 第二步反应中加入氢化铝锂和四氢呋喃, 要求四氢呋喃无水处理, 否则降低反应收率。

2.3 在合成(Z)-型异构体盐酸盐反应中, 研究发现加入适量路易斯酸催化剂和二氯亚砜直接与1, 2-二苯基-1-［4-(2-(N,N-二甲氨基)乙氧基］苯基］-1, 4-丁二醇进行氯化缩合, 可以得到高收率的(Z)-型异构体盐酸盐。

3 结论

本文提供了一种枸橼酸托瑞米芬的合成, 并对其关键中间体的合成进行了优化, 通过加入路易斯和二氯亚砜直接氯化缩合, 提高了(Z)-型异构体盐酸盐收率, 简化了工艺操作,最终产物总收率从24.7%提高到60.0%。

致谢

感谢黑龙江大学研究生创新科研项目(YJSCX2012-032HLJU)经费支持, 黑龙江省教育厅研究项目基金(项目号12521417)经费支持。

［1］ 孔祥林.托瑞米芬的药理及临床.国外医药, 1992,13(1): 33-34.

［2］ Farmos Group Ltd.Novel tri-phenylalkane and alkene derivatives and their preparation and use.EP: 95875, 1983-12-07.(CA 1988,102: P166452).

［3］ Toivola R.J.et al EP95875 (1983).

［4］ 吕刚, 黄道飞.通过构型转换法实现高立体选择性合成托瑞米芬.中国专利, CN 102126969 A.2011-07-20

［5］ 徐晓光.枸橼酸托瑞米芬的合成.中国医药工业杂志, 2002,33(9): 417-418.