活动期溃疡性结肠炎凝血功能分析

刘闻莺 刘欣艳 杨根妹 常 英

上海中医药大学附属普陀医院老年科1(200062) 上海交通大学附属第六人民医院消化内镜中心2

溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)属于炎症性肠病(inflammatory bowel disease，IBD)的一种亚型，是病因不明的肠道慢性非特异性炎症性疾病，病变主要局限于结直肠黏膜和黏膜下层，呈连续性弥漫分布，临床多表现为持续或反复发作的腹泻、腹痛、黏液脓血便、里急后重和不同程度的全身症状。近年来，我国UC发病率呈逐年上升趋势，已成为常见的慢性消化系统疾病之一。本研究通过探讨活动期UC患者凝血功能与疾病活动性和严重程度的关系，以期为UC的临床诊治提供新的思路。

对象与方法

一、研究对象

选取2006年1月～2012年11月上海中医药大学附属普陀医院收治的UC活动期和缓解期患者。UC的诊断参考“对我国炎症性肠病诊断治疗规范的共识意见”［1］。排除标准:①合并肝、肾、造血系统等严重疾病;②有肠穿孔、中毒性结肠扩张、结肠癌、直肠癌等严重并发症;③过去4周内服用过影响凝血功能的药物;④近3个月内有外科手术史;⑤有除肠道外的恶性肿瘤;⑥有精神病史。根据Truelove和Witts炎症程度分型标准［1］将活动期UC患者分为轻度、中度、重度;根据结肠镜下有无出血，分为出血组和无出血组。选取同期健康体检者为正常对照组。本研究方案经上海中医药大学附属普陀医院伦理委员会批准，所有入选者均签署知情同意书。

二、研究方法

入选者空腹12 h后于肘正中采集静脉血7 mL，检测血小板计数(platelet，PLT)、平均血小板体积(mean platelet volume，MPV)、凝血酶原时间(prothrombin time，PT)、活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time，APTT)、纤维蛋白原(fibrinogen，FIB)、凝血酶时间(thrombin time，TT)、D-二聚体(D-Dimer，D-D)、红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)、C 反应蛋白(C-reactive protein，CRP)。根据临床活动性指数(CAI)［2］和修正的Baron内镜下评分标准［3］评估患者CAI和Baron评分。比较PLT、MPV、PT、APTT、FIB、TT、D-D 在 UC 不同疾病活动性和不同严重程度间的差异。分析UC活动期患者PLT、MPV、PT、FIB、D-D 与 ESR、CRP、CAI、Baron 评分的相关性。

三、统计学分析

应用SPSS 16.0统计软件。计数资料以百分率表示，计量资料以表示。所得数据呈正态分布，多组间比较采用单因素方差分析;数据呈非正态分布，多组间比较则采用秩和检验。两组间比较采用t检验，相关性分析采用Spearman等级相关分析和多元线性回归分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、一般情况

UC活动期组患者97例，其中男36例，女61例，年龄23～82岁，平均(55.5±15.4)岁;UC缓解期组患者65例，其中男25例，女40例，年龄23～79岁，平均(56.3±14.7)岁。UC活动期患者炎症程度轻度41例(42.3%)、中度42例(43.3%)、重度14例(14.4%);结肠镜下可见出血23例(23.7%)、无出血74 例(76.3%)。正常对照组100 名，其中男44名，女 56名，年龄22～81岁，平均(59.0±12.8)岁。UC活动期组、缓解期组以及正常对照组性别、年龄相比差异均无统计学意义(P＞0.05)。

二、不同疾病活动性UC患者凝血指标比较

UC活动期组PLT、FIB、D-D较UC缓解期组和正常对照组显著升高(P＜0.05)，MPV较UC缓解期组和正常对照组显著降低(P ＜0.05)，PT较正常对照组显著降低(P ＜0.05)。APTT、TT在三组间比较差异无统计学意义(见表1)。

三、不同严重程度UC活动期患者凝血指标比较

轻度组PLT、MPV、PT、FIB、D-D 与中度组和(或)重度组相比差异有统计学意义(P＜0.05)，中度组PLT、D-D与重度组相比差异有统计学意义(P＜0.05)，三组间D-D相比差异有统计学意义(P＜0.05)，三组间APTT、TT相比差异均无统计学意义(见表2)。

四、出血组与非出血组凝血指标比较

UC活动期患者出血组与非出血组凝血指标比较差异均无统计学意义(P＞0.05)(见表3)。

五、凝血指标与疾病活动性的相关性分析

Spearman等级相关分析显示，UC活动期患者PLT和D-D与 ESR、CAI、Baron 评分呈正相关(P ＜0.05)，MPV 与ESR、Baron评分呈负相关(P＜0.05)，PT和 D-D与 CRP呈正相关(P ＜0.05)，FIB 与 ESR、CRP、Baron评分呈正相关(P＜0.05)(见表4)。

六、凝血指标与疾病活动性的多元回归分析

多元回归分析显示，UC活动期患者MPV与Baron评分呈负相关(P＜0.05)，FIB与 ESR和 CRP呈正相关(P＜0.05)，D-D 与 ESR和 CRP呈正相关(P ＜0.05)(见表5)。

表1 不同疾病活动性UC患者凝血指标比较()

表1 不同疾病活动性UC患者凝血指标比较()

*与UC缓解期组比较，P＜0.05;#与正常对照组比较，P＜0.05

表2 不同严重程度UC活动期患者凝血指标比较()

表2 不同严重程度UC活动期患者凝血指标比较()

*与重度组比较，P ＜0.05;#与中度组比较，P ＜0.05

表3 出血组与非出血组凝血指标比较()

表3 出血组与非出血组凝血指标比较()

表4 UC活动期患者凝血指标与疾病活动性的关系

表5 凝血指标与疾病活动性的多元回归关系

讨 论

随着对UC研究的深入，不断发现凝血功能在疾病活动期发挥重要作用。UC活动期患者血液黏滞性增高，凝血功能紊乱，机体处于高凝状态，易发生微血栓形成和微循环障碍，进而引起肠道黏膜缺血坏死、溃疡形成，从而加重肠道病变程度［4］。血栓形成作为UC较严重的并发症，是造成UC病情恶化、导致患者死亡的重要原因之一。

Polińska等［5］和 Larsen 等［6］的研究证实，UC 活动期患者PLT显著升高。本研究结果显示，UC活动期组PLT较UC缓解期组和正常对照组显著上升，且与ESR、CAI、Baron评分呈正相关，提示凝血功能激活继发于肠道炎症。UC活动期PLT计数处于较高水平，可能是由于炎症引起血管内皮细胞损伤，利于PLT在受损内皮细胞局部黏附、聚集，机体释放多种细胞因子如白细胞介素(IL)-3、IL-6、血小板生成素等刺激PLT形成、活化。PLT活化后释放多种炎性介质，促进炎症细胞聚集、趋化，产生氧自由基，进一步导致细胞损伤，加重肠道炎症反应，最终导致肠黏膜微循环障碍，影响肠道溃疡愈合。因此，PLT在UC病变过程中不仅参与血液凝固的环节，促进血栓形成，还具有促进炎症发生、发展的作用，在UC病情迁延中发挥关键性作用。

MPV是PLT激活的标记物，近年来被认为是UC疾病活动性相关的指标之一。Kapsoritakis等［7］的研究发现，UC活动期患者MPV显著降低，且与白细胞计数、CRP、ESR呈负相关。本研究多元回归分析显示MPV与Baron评分呈负线性相关。目前，MPV在UC活动期变化的机制尚不明确，可能与PLT在生成期产生的巨核细胞容积和倍性受干扰、PLT活化后脱颗粒导致体积改变、PLT颗粒内容物增加、PLT增多、活化有关。

Kume等［8］对UC患者研究表明，活动期肠道炎症能激活凝血纤溶级联反应，患者的高凝状态和高纤溶状态继发于肠道炎症。本研究发现，UC活动期组PT显著低于正常对照组，FIB、D-D显著高于UC缓解期组和正常对照组。多元回归分析显示FIB与 ESR和CRP呈正相关，D-D与ESR和CRP呈正相关。活动期UC轻、中、重度间D-D相比差异有统计学意义，提示D-D可作为评价UC严重程度的指标。DD是交联纤维蛋白的降解产物之一，为继发性纤溶特有的代谢产物，是体内高凝状态和继发性纤溶亢进的分子标记物，可间接反映血栓形成、凝血系统激活。FIB水平升高可导致血液黏滞性增加，累及肠道微循环。此外，研究发现FIB、DD对PLT功能具有促进作用［9］。

综上所述，微血栓形成是UC发病的重要机制之一，凝血和纤溶系统异常与疾病活动性密切相关。已有研究［10］显示低分子肝素结肠缓释片对轻、中度活动期UC具有良好治疗效果。因此，UC活动期可适当进行抗凝治疗，有利于控制炎症以及防止血栓形成。

1 中华医学会消化病学分会炎症性肠病协作组.对我国炎症性肠病诊断治疗规范的共识意见［J］.胃肠病学，2007，12(8):488-495.

2 Rutgeerts P.Medical therapy of inflammatory bowel disease［J］.Digestion，1998，59(5):453-469.

3 Vucelic B.Inflammatory bowel diseases:controversies in the use of diagnostic procedures［J］.Dig Dis，2009，27(3):269-277.

4 Srirajaskanthan R，Winter M，Muller AF.Venous thrombosis in inflammatory bowel disease［J］.Eur J Gastroenterol Hepatol，2005，17(7):697-700.

5 Polińska B，Matowicka-Karna J，Kemona H.Assessment of the influence of the inflammatory process on the activation of blood platelets and morphological parameters in patients with ulcerative colitis(colitis ulcerosa)［J］.Folia Histochem Cytobiol，2011，49(1):119-124.

6 Larsen TB，Nielsen JN，Fredholm L，et al.Platelets and anticoagulant capacity in patients with inflammatory bowel disease［J］.Pathophysiol Haemost Thromb，2002，32(2):92-96.

7 Kapsoritakis AN，Koukourakis MI，Sfiridaki A，et al.Mean platelet volume:a useful marker of inflammatory bowel disease activity［J］.Am J Gastroenterol，2001，96(3):776-781.

8 Kume K，Yamasaki M，Tashiro M，et al.Activations of coagulation and fibrinolysis secondary to bowel inflammation in patients with ulcerative colitis［J］.Intern Med，2007，46(17):1323-1329.

9 Turgut U，Huseyin S，Nergis D，et al.Looking for our ten years results for coronary heart disease and ischemic stroke group for the standpoint of haemostasis［J］.Turk J Haematol，2002，19(2):255-263.

10 Chande N，McDonald JW，Macdonald JK，et al.Unfractionated or low-molecular weight heparin for induction of remission in ulcerative colitis［J］.Cochrane Database Syst Rev，2010(10):CD006774.