5-(2-氯乙基)-6-氯-1,3-二氢-吲哚酮的合成

徐大国 蒋成君

（1.浙江尖峰海洲制药有限公司，浙江 台州 317000；2.浙江科技学院生物与化学工程学院，浙江 杭州 310023）

5-(2-氯乙基)-6-氯-1,3-二氢-吲哚酮（简称吲哚酮）是合成最新非典型广谱抗精神病药齐拉西酮的关键中间[1]。目前报道的吲哚酮的合成方法主要有4条路线：1）以6-氯吲哚-2,3-二酮为原料，经水合肼还原得到6-氯-1,3-二氢吲哚-2-酮，与氯乙酰氯化进傅-克酰化反应制得5-（2-氯乙酰基）-6-氯-1,3-二氢吲哚-2-酮，再经三乙基硅烷/三氟乙酸还原得到吲哚酮[2,3]。 2）5-（2-氯乙酰基）-6-氯-1,3-二氢吲哚-2-酮可先经硼氢化钠还原为5-（2-羟基氯乙基）-6-氯-1,3-二氢吲哚-2-酮，再经三乙基硅烷/三氟乙酸还原得到吲哚酮[4-6]。3）以对氯邻硝基甲苯为原料，与草酸二乙酯缩合，再经水解，经双氧水氧化脱羰、铁粉/盐酸还原，在浓硫酸中高温闭环，再经三乙基硅烷/三氟乙酸还原得到吲哚酮[7,8]。4）以2,4,5-三氟硝基苯为原料，通过氟取代得到2,4-二氟-5-氟基苯，与丙二酸二乙酯钠缩合后，经水解得羧酸，再以氯化亚砜、甲醇酯化得到甲酯，在雷尼镍催化下氢化闭环得到，经溴化锂/硼氢化钠水解还原，最后利用三苯膦、四氯化碳进行氯化反应得到吲哚酮[9-11]。本文以2,5-二氯硝基苯为原料，与丙二酸二乙酯反应，经成环、酰化、还原合成吲哚酮。

1 实验部分

1.1 合成路线

1.2 仪器与试剂

仪器MERCURYDLUS-400型核磁共振仪,美国 Varian公司、Nicolet Avator370傅立叶变换红外光谱仪 美国Vicolet公司、RY-1型熔点仪 天津市分析仪器厂、RE-52CS型旋转蒸发仪 上海泰益医疗仪器设备有限公司、DW-3型电子恒速搅拌器、SHZ-D（III）型循环水式真空泵 巩义市予华仪器有限责任公司。

试剂：石油醚、乙酸乙酯为CP，其它试剂均为工业品。

2 结果与讨论

2.1 4-氯-2-硝基苯基丙二酸二乙酯 (Ⅰ)的合成

将150 mL N,N-二甲基甲酰胺与15 g 50%的钠氢混合，搅拌下滴加43 g丙二酸二乙酯，滴加时温度不超过50℃，滴完后慢慢升温至100℃，搅15 min，停止加热，冷却至室温，滴加25 g 2,5-二氯硝基苯与25 mL N,N-二甲基甲酰胺组成的溶液，滴完后慢慢升温至100℃，并在100℃反应60 min，减压回收N,N-二甲基甲酰胺，剩余物中加入200 g冰水，搅拌，加入200 mL乙酸乙酯，静置分出有机相，水相再加入50 mL乙酸乙酯提取一次，合并有机相，饱和食盐水洗涤一次，加入30 g无水硫酸镁干燥4 h，有机相浓缩得4-氯-2-硝基苯基丙二酸二乙酯（Ⅰ）40 g,收率 97.5%。1H NMR （d-D2O，δ:7.91 （s,1H,ArH）,7.87 （d,1H,ArH）,7.55 （t,1H,ArH）,7.42（t,1H,ArH）,3.66（t,4H,CH2NCH2）,3.46（t,4H,CH2NCH2）

2.2 4-氯-2-硝基苯基乙酸乙酯(Ⅱ)的合成

将上步所得Ⅰ与7.5 g氯化锂、150 mL N,N-二甲基甲酰胺混合搅拌，升温到100℃，反应3 h后减压回收N,N-二甲基甲酰胺，剩余物中加入200 g冰水，搅拌,加入200 mL乙酸乙酯,静置分层，分出有机相，水相再加入50 mL乙酸乙酯提取，合并有机相，饱和食盐水洗涤一次。加入30 g无水硫酸镁干燥4 h，过滤，有机相浓缩后得4-氯-2-硝基苯基乙酸乙酯 （Ⅱ）26.2 g，收率85.0%。

2.3 6-氯-1 3-二氢-吲哚-2-酮（Ⅲ）的合成

将上步Ⅱ与冰醋酸150 mL混合，分批加入还原铁粉17 g，加完后再在100℃反应2 h，过滤，滤液蒸干后加入100 mL乙酸乙酯，然后以10%的盐酸100 mL洗涤一次，再以饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸镁干燥4 h后，浓缩有机相至干得6-氯-1 3-二氢-吲哚-2-酮 （Ⅲ）17 g，收率94.4%。

2.4 5-2-氯乙酰基 -6-氯-1，3-二氢 吲哚酮（Ⅳ）的合成

上述Ⅲ、无水氯化铝35 g、二硫化碳500 mL混合搅拌，再加入氯乙酰氯13 g，加热至回流 10 h，减压回收二硫化碳至干，剩余物中加入30 g冰水，搅拌2 h后过滤，滤层以水洗涤得5-2-氯乙酰基 -6-氯-1，3-二氢 吲哚酮 （Ⅳ）20.0 g，收率80.8%。

1H NMR （d-Acetone）,δ:7.70 （s,1H,ArH）,7.06 （s,1H,ArH）,4.90 （s,2H,ClCH2）,3.57（s,2H,CH2）;IR （KBr,cm-1）:3461,3305,1715,1862。

2.5 5-(2-氯乙基)-6-氯-1,3-二氢-吲哚酮（Ⅴ）的合成

取7 gⅣ，加入100 g三氟醋酸，再加入8 g三乙基硅烷，20℃～30℃反应20～24 h，加入90 g水，搅拌3 h后过滤，滤液回收三氟醋酸，滤层以少量水洗涤用甲醇或乙醇重结晶，得淡黄色成品，5-(2-氯乙基)-6-氯-1,3-二氢-吲哚酮（Ⅴ）5.5 g，收率 78.5%。 mp；218℃～221℃。1H NMR （d-DMSO）,δ:10.456 （s,1H,NH）,7.260（s,1H,ArH）,6.828（s,1H,ArH）,3.78 （t,2H,ClCH2）,3.469 （s,2H,COCH2,3.086（t,2H,CH2）； IR（KBr,cm-1）:3224,3077,2956,1712。

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