环磷酰胺治疗儿童激素耐药性肾病综合征的临床观察

王 莉 冯仕品 邹 俊 张 伟 罗 苇 谢 敏

成都市妇女儿童中心医院儿童肾脏科，四川成都 610091

原发性肾病综合征（primary nephritic syndrome，PNS）是儿童时期常见的肾小球疾病之一，80%左右的患儿对糖皮质激素治疗敏感，20%表现为激素耐药，称为激素耐药性肾病综合征（steriod-resistant nephrotic syndrome，SRNS）[1]，是引起儿童终末期肾脏疾病的主要原因之一[2]。SRNS[3]的定义是足量糖皮质激素治疗8周无效的肾病综合征。目前，SRNS发病机制并不完全清楚，给治疗带来困难。环磷酰胺（CTX）在临床上常用于治疗SRNS患儿，可改善患儿对激素的效应，延长缓解期，减少复发[4]。因此，我们总结了该院2006年6月—2011年6月20例SRNS患儿的临床资料，为临床医师提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

总结2006年6月—2011年6月期间在该院住院诊断为SRNS的20例患儿的临床资料。SRNS诊断及临床分型诊断标准参考2001年珠海会议制定标准[3]。所有患者均行肾活检,病理诊断参照1982年WHO病理分类标准。男：女=11:9，起病年龄1.0～12.9岁，中位年龄2.4岁；临床分型肾炎型肾病5例，单纯型肾病15例。病理类型肾小球轻微病变（MCN）6例，系膜增生性肾小球肾炎（MsPGN）7例，局灶节段性肾小球硬化（FSGS）5例，IgA肾病（IgAN）2例。所有病例随访24～72月，平均48.5月。

1.2 治疗方案

所有患儿均接受糖皮质激素联合CTX冲击治疗，方法为：①CTX 8～12 mg/（kg·d），连用2 d为一个疗程；间隔2～4周后重复，根据蛋白尿缓解情况，后期CTX冲击治疗间隔改为1个月及3个月，共冲击6～8次，平均冲击次数6个疗程，总疗程3～20个月，平均7.6月，累积剂量＜150～200 mg/kg；CTX冲击当日及次日给予水化治疗；②8/20例在首次CTX冲击治疗前联合甲基强的松龙（MP）15～30 mg/（kg·d）冲击，连用3 d后改为口服醋酸泼尼松；③期间予以足量醋酸泼尼松1.5～2 mg/kg.d口服，后规范减量。

1.3 观察项目

①观察CTX治疗前后过程中血清白蛋白、胆固醇、肌酐、24 h尿蛋白定量及其缓解情况。②不同临床类型及病理类型对治疗的反应。

1.4 治疗效果判断

CTX冲击治疗后评价疗效：①完全缓解：临床症状体征消失，血生化及尿检查完全正常；②部分缓解：临床症状、体征明显好转或消失，血清白蛋白、胆固醇正常或基本正常，尿蛋白明显减少（+～++）；③未缓解：达不到以上标准甚至恶化者。将完全缓解与部分缓解判断为有效，未缓解为无效。

1.5 统计学分析

2 结果

2.1

20例患儿中，15例有效，总有效率为75%；其中13例完全缓解（占65%），2例部分缓解（占10%），其病理类型最多为MsPGN，其次为MCN、IgAN。5例无效（占25%），其病理类型中4例为FSGS，1例为MCN。经CTX治疗前后患儿24 h尿蛋白定量、血清白蛋白、血清胆固醇较治疗前明显下降（P ＜ 0.05），表1。

2.2 有效组与无效组临床参数比较

有效组与无效组间比较性别（χ2＝0.60，P ＞ 0.05）、24 h尿蛋白定量（t=0.54，P ＞ 0.05）、血清白蛋白（t=0.49，P ＞ 0.05）、血清胆固醇（t=1.50，P ＞ 0.05）、血清肌酐（t=2.01，P ＞ 0.05）均无统计学差异，而两组患儿的发病年龄相比，无效组比有效阻年龄小（t=3.07，P ＜ 0.05），差异有统计学意义（表2）。

2.3 影响疗效的相关因素比较

2.3.1 临床类型与治疗效果的关系分析 见表3，单纯型肾病与肾炎性肾病相比，CTX治疗有效率前者高于后者，差异有统计学意义（P ＜ 0.05）。

2.3.2 病理类型与治疗效果的关系分析 各种病理类型对CTX治疗反应见表4。6例MCN，其中5例完全缓解，1例未缓解，总缓解率为83.33%，非微小病变（包括MsPGN、MsPGN、IgAN）14例，完全缓解8例，部分缓解2例，总缓解率71.42%；二者相比差异无统计学意义（χ2＝2.2，P ＞ 0.05）可能样本量较少所致。非微小病变中MsPGN缓解率较高，为85.7%。

表1 CTX治疗前后患儿24h尿蛋白定量、血清白蛋白、血清胆固醇比较

表2 各组临床参数比较

表3 不同临床类型缓解情况[n（%）]

表4 不同病理类型缓解情况

2.4 CTX副反应情况

20例中均未出现严重的副反应，有8例患儿冲击过程中伴有呕吐反应，均为一过性，给予对症治疗后缓解；1例冲击后出现一过性白细胞减少；远期副作用因随访时间短而未评估，我们将继续随访。

2.5 随访

完全缓解组，随访期5/11例复发，4例继续CTX治疗后完全缓解；部分缓解组，随访期间复发1/2例，其中1例加用骁悉治愈；未缓解组，2例用骁悉，3例加用FK-506治疗。随访期间各组均未进展至终末期肾病。

3 讨论

儿童SRNS的发病机制目前并不完全清楚，近年来的研究显示SRNS糖皮质激素耐药的机制包括糖皮质激素受体（GR）数量、结构异常、GR表达尤其GRβ表达异常、脂代谢紊乱、基因突变如NPHS2、WT1等基因突变有关。病因、发病机制、病理类型不同治疗效果及预后也不同。激素耐药导致长期蛋白尿的存在，而蛋白尿作为一种独立的致病因素可诱导肾小管间质纤维化，加重肾脏损伤[5]。如果盲目加大激素剂量、延长足量激素疗程，不仅对病情不利，反而会增加激素的不良反应，研究显示长期使用激素可诱导肾脏产生结缔组织生长因子，后者的表达与肾小管间质纤维化呈正相关[6]。

CTX联合激素是目前有效治疗SRNS的方法之一。CTX是一种细胞毒药物，是烷基化抗细胞代谢药物，该药物是细胞周期非特异性抑制剂，主要作用于细胞周期S期，干扰DNA的合成，抑制T、B细胞介导的炎症反应。黄文彦等[7]应用CTX冲击治疗SRNS患儿41例，总有效率为58%；Gulati[8]报告CTX冲击疗法联合泼尼松治疗20例SRNS，其完全缓解率为65%。本资料显示经CTX治疗后，患儿临床指标（24 h尿蛋白定量、血清白蛋白、血清胆固醇）明显好转，完全缓解率为65%，与文献报道相似。

SRNS对CTX有不同的治疗效果，原因可能与其临床表现及病理类型有关。根据临床表现不同，儿童PNS可分为单纯型和肾炎型，不同的临床类型对治疗的反应程度不一。单纯型肾病病理类型多为微小病变型；而肾炎型肾病多为非微小病变型。本资料显示单纯型肾病综合征对CTX的治疗反应较好，15例中有13例有效，总有效率达86.67%，而肾炎型肾病5例中2例缓解，有效率为40%，进一步发现单纯型肾病中病理类型主要为MCN，其次为MsPGN，说明临床表现为单纯型的SRNS患儿对CTX的治疗效果较好[7]。

本研究还发现CTX治疗有效组与无效组在性别、发病前的临床指标（包括24 h尿蛋白定量、血清白蛋白、血清胆固醇和肌酐）上均无差异，提示24 h尿蛋白定量、血清白蛋白、血清胆固醇及血肌酐的高低与治疗效果无关；但无效组的发病年龄较有效组低，平均年龄为1.9岁（1.0～2.6岁），表现为婴幼儿肾病。婴幼儿肾病是一种特殊类型的肾病，主要分为3种类型：①先天性肾病综合征；②弥漫性肾小球系膜硬化；③特发性肾病综合征。研究显示婴幼儿肾病主要表现为肾炎型肾病，病理以MsPGN为主，其次为FSGS、MCN，对激素治疗不敏感，而且对其他免疫抑制剂缓解率低[9-10]。本研究中对CTX治疗的无效组中，3例为FSGS，其他两例分别为MsPGN和MCN。4例临床表现为肾炎型，1例表现为单纯型。需换用其他免疫抑制剂治疗。

本研究中运用CTX冲击治疗的副作用主要表现为轻度的消化道症状，均未出现严重的副反应如出血性膀胱炎等，与治疗的当日和次日给予充分的水化有关。CTX的远期副作用如性腺抑制，由于观察时间较短而未评估，我们将持续随访。

综上所述，CTX治疗儿童激素耐药性肾病安全有效，临床表现为单纯型肾病，及病理类型表现为MCN及MSPGN的患儿缓解率高。

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