恩替卡韦联合双环醇治疗慢性乙肝的临床研究

吕晓芳 方立峰 马瑞丽 窦胜昔 郑权

乙型肝炎病毒(HBV)感染是当今国际公认的防治难题，据WHO估测，全球至少有3.5亿人携带HBV，有3亿肝硬化与HBV感染有关，HBV自婴儿期感染后90%以上经40年左右衍化为肝硬化，50年发展为肝癌，25% ～40%的感染者因之而致命，为此被WHO列为第9死因［1］。恩替卡韦是新一代核苷类抗乙肝病毒药物，具有快速、强效的抑制HBV的作用，且耐药率低［2］。我们对150例慢性乙型肝炎患者联合应用恩替卡韦分散片与双环醇片治疗，取得较好效果，现将临床资料报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2010年1月至2012年12月期间，笔者所在医院门诊及住院治疗的慢性乙型肝炎患者300例，入组病例均符合2009年9月中华医学会肝病学分会及感染病学分会修定的《慢性乙型肝炎防治指南》诊断标准［3］。治疗前ALT水平均为正常上限的两倍以上，HBVDNA定量均≥105copies/ml，HBeAg阳性。并排除同时患有其他类型病毒性肝炎、酒精性肝炎、自身免疫性肝炎、脂肪肝、肝硬化等。向所有患者解释双盲试验，均同意并签字［4］。将患者随机分为试验组和对照组，每组各150例。观察组150例中，男78例，女72例;年龄28～56岁，平均(36.84±14.54)岁;对照组150例中，男80例，女70例;年龄29～57岁，平均(37.14±15.21)岁。两组患者在性别、年龄等方面差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 方法 对照组：恩替卡韦分散片(商品名：润众，江苏正大天晴药业股份有限公司)0.5 mg/次，1次/d，口服，疗程48周。观察组：双环醇片(商品名：百赛诺，北京协和药厂)25 mg/次，3 次/d，口服，恩替卡韦分散片 0.5 mg/次，1 次/d，口服，疗程48周。采用Beckman全自动生化仪(美国)检测肝功，采用放射免疫法检测HBV血清学标志物(安徽科技大学生产的GC-1200型伽玛计数仪和山东潍坊3V公司提供的试剂)，采用PCR法检测HBVDNA定量(瑞士Light-cycler荧光定量分析仪和深圳匹基公司提供的试剂)。

1.3 统计学方法 采用SPSS 16.0统计软件对数据进行处理，计量资料采用(均数±标准差)表示，采用t检验，计数资料采用χ2检验。

2 结果

两组患者治疗结束时ALT复常率、HBeAg阴转率、HBVDNA转阴率比较，治疗结束时观察组ALT 94%保持正常，对照组为80%，差异有统计学意义(P＜0.05)。观察组HBeAg转阴率为44.67%，优于对照组的21.33%，差异有统计学意义(P＜0.05)，HBV-DNA转阴率在观察组为92%，对照组为67.33%，差异有统计学意义(P＜0.05)。具体见表1。

表1 两组患者治疗结束时ALT复常率、HBeAg阴转率、HBV-DNA转阴率比较表

3 讨论

用放射免疫法检测的全国人群HBsAg阳性平均携带率为9.75%，其中男性为11%，明显高于女性的8%;乡村10%明显高于城市的8%;1～5岁幼儿组的年递增率明显高于其他年龄组，江南地区明显高于江北地区，东部沿海地区平均为10.8%，高于西北边疆地区的8.5%，华北地区为相对低于流行区(5.5%)，中南和华东部分省市为最高携带地区［5］。全国乙肝表面抗体(抗-HBs)阳性率为27.4%，乙肝核心抗体(抗-MBc)阳性率为49.8%;感染过乙型肝炎病毒的总流行率为57.63%。感染流行率随年龄的增长而增长，但50岁以后呈逐渐下降趋势［6］。

乙型肝炎的传播途径主要包括：①母婴传播：指母亲在妊娠期或围生期携带的乙肝病毒经胎盘、产道或其他方式传给下一代的过程。②经血传播：只要输注入体内极微量含有乙肝病毒的血，就会造成感染。各种锐器如注射器、针头、针灸针、刮面刀等，只要沾有乙型肝炎患者的血液或组织液而未经彻底消毒，刺入健康人的皮肤黏膜都可能引起感染。输血和血液制品、血液透析等可直接传播乙型肝炎。③日常生活密切接触传播：含有乙肝病毒的血液、唾液、组织液通过密切生活接触，或经被接触者皮肤或黏膜微小的擦伤裂口进入机体而感染［7］。

慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染是严重的临床问题。全球有超过5%的人群有过HBV感染，我国HBV携带率约10%，慢性乙型肝炎患者约3000万人。慢性乙肝病毒感染的临床表现差异很大，从无症状携带者到慢性肝炎、肝硬化、肝细胞癌。乙肝病毒表面抗原阳性，同时血清谷丙转氨酶持续异常超过半年者提示为慢性乙型肝炎。乙肝病毒感染慢性化的机制尚未充分明了，可能与机体的免疫耐受有关［8］。由于HBeAg是一种可溶性抗原，HBeAg的大量产生可导致免疫耐受。当病毒发生前C区基因变异时，HBeAg消失，可使临床症状加重。HBV的共价闭合环状DNA(cccDNA)在慢性HBV感染的持续过程中亦起关键作用。慢性HBV感染的自然病程可分为三个连续阶段：免疫耐受期、免疫清除期和残余期。在免疫清除期，可能发生肝炎发作，且有时发生肝功能失代偿［9］。

慢性乙型肝炎的治疗一直是困扰临床医生的棘手问题。尽管我国学者几十年来一直致力于慢性乙型肝炎的研究，但目前治疗效果仍不尽人意［10］。恩替卡韦是鸟嘌呤核苷类似物，能够强烈地抑制HBV-DNA多聚酶，在细胞内转化为三磷酸盐，与三磷酸脱氧鸟嘌呤竞争性抑制乙型肝炎病毒的复制。恩替卡韦具有高基因屏障、耐药率发生率低的特点，适于患者长期服用［11］。双环醇为联苯结构衍生物，双环醇片对于改善慢性乙型肝炎的临床症状和降低患者丙氨酸转氨酶(ALT)天冬氨酸转氨酶(AST)有明显效果，对乙肝病毒有一定的抑制作用［12］。

体外试验结果显示双环醇对肝癌细胞转染人乙肝病毒的2.2.15细胞株具有抑制HBeAg、HBV DNA、HBsAg分泌的作用。单用双环醇可以使生化指标、HBeAg和HBV-DNA转阴，但停药后有一定的复发率。单用恩替卡韦分散片能快速控制病毒，但HBeAg转阴率低。本研究结果显示观察组(恩替卡韦分散片联合双环醇片组)与对照组(恩替卡韦分散片组)在治疗48周后ALT复常率、HBeAg阴转率及HBV-DNA阴转率均有统计学意义(P＜0.05)，说明恩替卡韦分散片与双环醇片联合应用能更好地降低转氨酶，调节免疫，抑制乙肝病毒。而停用双环醇片后的疗效观察需要更多更长时间的临床观察。

［1］ 华正忠，王英．双环醇联合恩替卡韦治疗慢性乙肝的临床研究．首都医药，2009，1(2)：42-43.

［2］ Hoskote SS，Joshi SR，Chosh AK．Disorders of potassium homeostasis：pathophysiology and management．Assoc Physicians India，2008，5(6)：685-693.

［3］ 恩替卡韦临床应用专家委员会．2009年恩替卡韦临床应用专家共识．中华实验和临床感染病杂志(电子版)，2009，3(2)：42-45.

［4］ 姜涛，涂尚成．恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎124例疗效观察．河北医学，2012，18(7)：942-943.

［5］ 陈月，陈洪涛，吴诗品，等．阿德幅韦酯对慢性乙型肝炎患者外周血树突妆细胞和淋巴细胞亚群的影响．广东医学，2010，31(1)：72-74.

［6］ 中华医学会肝病学分会、感染病学分会．慢性乙型肝炎防治指南(2010 年版)．实用肝脏病杂志，2011，24(2)：81-89.

［7］ 孙文锦，汪燕，王立志，等．双环醇联合阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎临床研究．实用肝脏病杂志．2012，15(1)：40-41.

［8］ 林青，张大志，周智，等．恩替卡韦与阿德福韦治疗慢性乙型肝炎患者48周的临床疗效观察．中华肝脏病杂志，2010，18(5)：338-341.

［9］ 忠英，乔逸，贾艳艳，等．对恩替卡韦分散片的人体生物等效性研究．药物服务与研究，2010，10(5)：374-376.

［10］ 祝卫东，陈良云，陈俊飞，等．恩替卡韦治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化临床观察．肝脏，2010，15(2)：87-89.

［11］ 罗红彬，胡中伟，郭家伟．恩替卡韦治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化48周疗效观察．实用肝脏病杂志，2009，12(2)：121-123.

［12］ 严志刚，刘建锋，张志玲，等．阿德福韦酯联合双环醇治疗慢性乙型肝炎32例的近期疗效．宁夏医学杂志，2010，32(3)：282-283.