盐酸二甲双胍肠溶片释放度试验研究

韩月芝 王岳 苏平菊

盐酸二甲双胍为口服降糖药，用于非胰岛素依赖型糖尿病的治疗。本试验以市售盐酸二甲双胍片(中美上海施贵宝制药有限公司生产)为参比制剂，以自制素片为自制制剂，进行体外溶出行为的对比研究，试验结果如下。

1 试验方法［1］

取市售参比制剂，依照《中国药典》(2010年版)二部附录溶出度项下第一法，分别以0.1N盐酸溶液、pH4.5醋酸盐缓冲液、pH6.8磷酸盐缓冲液和水为释放介质，转速为每分钟 100 转，依法操作，经 5，10，15，30，45，60 min，取溶液 5 ml(每次取样后补加同温度的溶出介质5 ml)，滤过，取续滤液，直接测定或适当稀释，依照紫外分光光度法在233nm波长处测定吸光度，按C4H11N5·HCl的吸收系数(E1%1cm)为798计算每片的释放量，以各时间点的6片平均累积溶出量(%)为纵坐标作溶出曲线。同法绘制自制制剂的溶出曲线，并进行比较。

2 试验结果

(1)0.1N盐酸溶出介质中各取样时间点盐酸二甲双胍片的溶出情况表及溶出曲线，见表1及图1。

表1 0.1N盐酸溶液中累计溶出率(%)

图1 0.1N盐酸溶液中两种片剂溶出曲线对比图

由图可见，盐酸二甲双胍因在0.1N盐酸中溶解度较小，以该溶剂作为溶出介质，溶出不完全，15 min溶出达到平衡，仅溶出不到40%。

(2)pH4.5醋酸盐缓冲液中各取样时间点盐酸二甲双胍片的溶出情况表及溶出曲线，见下表2及图2。

图2 pH4.5醋酸盐缓冲液中两种片剂溶出曲线对比图

表2 pH4.5醋酸盐缓冲溶液中累积溶出率(%)

由图可见，盐酸二甲双胍在pH4.5缓冲液中溶出度增大，15 min溶出达到平衡，溶出80%以上，但仍未完全溶出。(3)pH6.8磷酸盐缓冲液中各取样时间点盐酸二甲双胍片的溶出量情况表及溶出曲线，见下表3及图3。

表3 pH6.8磷酸盐缓冲溶液中累积溶出率(%)

图3 pH6.8磷酸盐缓冲液中两种片剂溶出曲线对比图

由图可见，盐酸二甲双胍在pH6.8磷酸盐缓冲液中溶出完全，10 min溶出达85%以上。(4)水中各取样时间点盐酸二甲双胍片的溶出量情况表及溶出曲线，见下表4及图4。

图4 水中两种片剂溶出曲线对比图

表4 水中累积溶出率(%)

由图可见，盐酸二甲双胍易溶于水，在水中溶出完全，10 min溶出达80%以上，15 min溶出达到平衡。

3 试验评价

采用美国FDA推荐使用的f2相似因子法来评价自制试验药品与市售对照药品的体外释放度差异，以考察其内在质量的相似性。f2相似因子的计算公式如下：

式中，Rt为t时对照药品的释放度;Tt为t时试验药品的释放度;n为取样点的个数。f2实际上量度了2条溶出曲线之间累积释放度的相似性。f2越大，表明2条体外溶出曲线差异越小，如果50≤2≤100，可认为2种制剂的溶出曲线相似;完全相同的2条溶出曲线，其f2=100。计算上述四种溶出介质中2值(溶出率大于85%的点只取一个)，结果见表5。

表5 不同溶出介质中溶出曲线的2值

根据溶出曲线相似性的判断标准，试验药品与对照药品在四种溶出介质中的溶出行为相似，体外溶出度无显著性差异。

［1］ 国家药典委员会．中国药典(二部)．北京，化学工业出版社，2010：附录86．