乙酰螺旋霉素口腔黏附片的性质研究

于书海 ，王 军 ，何 文

(1.河南省人民医院药学部，河南 郑州 450003;2.武汉大学人民医院药学部，湖北 武汉 430060)

口腔溃疡发病率较高，病情易反复，而常用的溶液剂、膏剂、糊剂、散剂等均存在口腔黏膜滞留性不理想的缺点，影响治疗效果。口腔黏附片利用生物黏附性高分子材料的特性，可较长时间地黏附于口腔黏膜，发挥长效、高效的作用[1]。乙酰螺旋霉素为临床应用较多的十六碳大环内酯类抗生素，体内外抗菌效果均优于螺旋霉素，并对黏膜炎症有较好的疗效[2]。本试验前期主要对乙酰螺旋霉素口腔黏附片的处方进行初步研究[3]，现拟在进一步完善其处方的基础上，对不同处方的乙酰螺旋霉素口腔黏附片的性质作全面考察，为临床治疗口腔溃疡提供一种长效、高效的新制剂奠定基础。

1 仪器与试药

单冲压片机(上海天翔健台制药机械有限公司);UV－2201型紫外分光光度计(日本岛津);BY－300A型片剂硬度计(上海黄海药检仪器有限公司);黏附力测定装置(自制);ZRS－8型智能溶出仪(天津大学无线电厂)。乙酰螺旋霉素原料药(广州白云山制药有限公司，批号111212);乙酰螺旋霉素对照品(中国食品药品检定所，批号110222);卡波姆934P(美国BFGoodrich公司，批号20050630);羟丙甲茎纤维素(HPMC，K4M，美国Colorco公司，批号20110611);硬脂酸镁(亳州华元药用辅料有限公司，批号20110414);阿斯巴甜(常州市牛塘化工厂有限公司，批号20110315);二氧化硅(郑州瑞恒化工产品有限公司，批号20110129);甲醇为色谱纯，其他试剂均为分析纯。

2 方法与结果

2.1 样品制备

依据预试验结果，固定润滑剂及矫味剂的用量，重点考察黏附剂的比例，设计了5种处方，见表1。乙酰螺旋霉素口腔黏附片每片总重为25 mg，其中主药含量5 mg，硬脂酸镁、二氧化硅各0.25 mg，阿斯巴甜为 0.5mg。取主药，研细过 80 目筛，其他辅料均过60目筛，混匀后，粉末直接用压片法制备。所得片剂直径4mm，厚度 1mm，硬度 4 kg。

表1 乙酰螺旋霉素口腔黏附片的黏附剂组成(mg/片)

2.2 含量测定方法确定

采用一阶导数法进行测定[4－5]。精密称取干燥至恒重的乙酰螺旋霉素对照品25mg，置50mL容量瓶中，用人工唾液(2.38 g NaH2PO4，0.19 g KH2PO4，0.8 g NaCl溶于 1 000mL 水中)溶解，并定容，摇匀，即得乙酰螺旋霉素的对照品贮备液。精密吸取贮备液2mL，置100mL容量瓶中，用人工唾液定容，摇匀。用人工唾液作空白对照溶液，在200～400 nm波长范围内做紫外扫描，结果表明，乙酰螺旋霉素在233 nm处有最大吸收。按处方量精密称取各辅料，同上述方法操作并测定，结果表明，辅料对主药的测定有干扰。采用一阶导数处理后，乙酰螺旋霉素在220～250 nm波长间的峰谷具有最大振幅(D)，而辅料无明显振幅，不干扰主药的测定，故确定测定振幅 D作为主药含量的测定方法，见图1。

精密吸取乙酰螺旋霉素对照品贮备液 0.1，0.5，1.0，2.0，4.0，6.0，8.0，10.0mL 置 100mL 容量瓶中，用人工唾液定容，摇匀。以人工唾液为空白对照，以振幅 D对质量浓度 C作标准曲线，得回归方程 D=0.340C+0.057(r=0.999 7)，说明对照品贮备液质量浓度在0.5～30μg/mL范围内与振幅线性关系良好。精密吸取乙酰螺旋霉素对照品贮备液 1.0，3.0，5.0 mL，置100mL容量瓶中，按处方比例加入各辅料，用人工唾液充分溶解，摇匀。以人工唾液为空白，测定过滤液的 D，计算回收率。结果低、中、高 3种质量浓度的回收率分别为(99.39±0.20)%，(99.55±0.12)% ，(99.42±0.26)%;取 30 μg/mL 的样品，1 d内重复测定5次，连续测定5 d，结果日内 RSD为0.24%，日间RSD 为 0.32%。

图1 乙酰螺旋霉素对照品及其他辅料的紫外扫描图

2.3 膨胀率测定[6]

将F1～F5黏附片黏附于塑料背衬上，垂直放入37℃人工唾液中，分别于 30，60，90，120，150min 时取出称片重，膨胀率为溶胀后的片重与溶胀前的片重之比，以膨胀率对时间作图，结果见图2。可见，各处方在1 h时基本达到最大膨胀率，且随着处方中卡波姆934P用量的增加，膨胀率逐渐增大。

图2 F1～F5各黏附片的体外膨胀率－时间曲线

2.4 体外黏附力考察

参考贴膏剂的初黏力测定法[7]，采用斜坡滚球测定。将不同型号的不锈钢球(球号及规格均符合药典规定)从固定于倾斜板上的黏附片(片上滴加10μL水，涂抹均匀后15 s测定)的黏性面滚过，根据供试品黏性面能够粘住的最大球号评价其初黏性的大小。取F1～F5各黏附片各3片，应有2片或2片以上能粘住钢球;如有1片不能粘住，再取较小一号的钢球进行试验，应均能粘住;如果只有1片能粘住钢球，而另2片只能粘住较小一号的钢球，则应另取3片复试，3片均应能粘住较小一号的钢球。测定结果显示，F1及F5可黏附2号钢球，F2及F4可黏附3号钢球，而F3可黏附4号钢球，表明F3处方制备的乙酰螺旋霉素口腔黏附片体外黏附性最佳。

2.5 体外释放度测定

将处方F1～F5黏附片按小杯桨法进行试验。人工唾液100mL为释放介质，温度 37 ℃ ，转速 100 r/min，分别于 0.5，1，2，4，6，8，10 h时定时取样5mL，过滤，同时立即补加等量等温的新鲜释放介质。取出的样品过滤后测定 D值，计算累积释放率 Q(%)，并将结果进行方程拟合，结果见图3和表2。表明各处方的黏附片体外释药均有一定的缓释作用，符合Higuchi方程;HPMC和卡波姆934P合用时，缓释效果比单用卡波姆934P显著，且随着HPMC含量的增加，药物的释放逐渐减慢。

图3 各处方样品累积释放率－时间曲线

表2 各处方样品的Higuchi方程

2.6 口腔滞留时间考察

对各处方黏附片在健康志愿者口腔颊部的滞留时间进行初步考察(所涉及的体内试验已获得医院伦理委员会通过)，结果滞留时间分别为 F1 102min，F2 128min，F3 148min，F4 122min，F5 99min。可见，F3在口腔中的滞留时间最长，与体外黏附力考察结果一致。

3 讨论

试制样品采用卡波姆与HPMC两种黏合剂，体外黏附性及口腔滞留性均优于两者单用，且以1∶1比例时最佳，此时黏附性及缓释性均满足要求;处方中硬脂酸镁、二氧化硅为润滑剂，阿斯巴甜为矫味剂。本品采用粉末直接压片法制备，片剂质量理想，且避免了卡波姆吸湿性强而制粒困难的问题。试制样品的体外释药速度与两种黏附剂的用量有关，随着HPMC用量的增加，释药速度减慢，说明HPMC与卡波姆相比，缓释效果更好。而体外膨胀率测定结果表明，卡波姆的膨胀性比HPMC大，更有利于药物的释放，进一步证实了体外释药特点。口腔贴片的黏附力大小直接影响制剂在口腔中的滞留时间，从而影响药效。本研究结果显示，处方F3即以卡波姆934P与HPMC配比为1∶1时为最优处方，药效学研究有待进一步进行。

[1]叶冬梅，池泮才，林红坚.粘膜给药新剂型——生物粘附片的研究开发[J].中国药房，2002，13(10):624 －626.

[2]方达任，高秀珍，陈学兵.乙酰螺旋霉素口腔糊剂的研制[J].中国药师，2005，8(11):933 －934.

[3]王 军.乙酰螺旋霉素口腔贴片的研制及体外释药的考察[J].中国药师，2006，9(11):1 024－1 025.

[4]郝振芳，朱智甲，张志玲.乙酰螺旋霉素的一阶导数光谱法测定[J].光谱实验室，1999，16(1):105 － 107.

[5]罗功才.一阶导数光谱法测定乙酞螺旋霉素胶囊中乙酞螺旋霉素含量[J].中国药业，2006，15(9):35 －36.

[6]陈夏景，王 浩，贺 芬，等.芬太尼口腔粘附片的处方研究[J].中国医药工业杂志，1997，28(3):129 －131.

[7]国家药典委员会.中华人民共和国药典(一部)[M].北京:中国医药科技出版社，2010:附录74.