辛伐他汀对糖尿病脑梗死患者血清内皮素－1、一氧化氮、循环内皮细胞的影响及时效关系＊

陈建权，孔令希，温会新，陈玉芹，刘春梅，陈文刚

(河北省唐山市玉田县医院神经内科一区，河北 唐山 064100)

他汀类药物作为3－羟基－3－甲基戊二酰辅酶A(HMGCoA)还原酶抑制剂，在心、脑血管疾病的防治中广泛应用，并且在抗炎、抗肿瘤、调节免疫等方面也显示出有益的作用[1]。传统观念认为，由于胆固醇的合成具有昼夜节律，合成高峰在夜间，因此对他汀类药物服用方法均推荐给予晚间顿服。然而对于这一推荐用法的效应目前临床缺乏循证医学依据。且时辰药理学研究发现，心血管药物(部分降压药、抗心绞痛药物及强心苷)、降血糖药物、糖皮质激素类药物、解热抗炎镇痛药物、抗肿瘤药物晨起应用优于其他时间点应用[2]。因此，我科研组设计前瞻性临床随机对照研究，选择168例糖尿病脑梗死患者，以辛伐他汀作为他汀类口服药物的代表用药，观察不同时间给药对糖尿病脑梗死患者血清内皮素 －1(ET－1)、一氧化氮(NO)、外周血循环内皮细胞(CEC)水平的影响。现报道如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料

入选标准:已确诊为2型糖尿病，经临床、CT及MRI证实为脑梗死;经临床、CT及MRI证实为脑梗死，同时又诊断为2型糖尿病;剔除严重卒中院内死亡及评估出院存活不3个月者，剔除无症状脑梗死(缺乏临床症状体征)，剔除严重心脏病，剔除严重高血压，剔除用药过程中因出现药物过敏反应而停药者(剔除者仍计为不良反应)，以及不配合治疗而自行停药者。排除标准:有严重心、肝(丙氨酸氨基转移酶、谷氨酰胺转氨酶超过正常值上限3倍)、肾疾患(肌酐超过正常上限)或造血功能障碍、出血倾向及出血性疾患者，心电图有QT间期延长者;依从性差，难以完成治疗者;生命垂危，不能完成疗;免疫功能缺陷者。采用双盲前瞻性随机对照研究，选择我院神经内科病房2010年6月至2012年8月住院的糖尿病脑梗死患者168例，分为对照A组40例、对照B组44例、治疗A组43例、治疗B组41例。各组患者性别、年龄、病程、病情程度等方面比较无统计学差异(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 方法

所有患者糖尿病治疗均为规范诺和锐30R注射治疗，定期监测血糖并调整剂量。对照A组给予安慰剂20mg，每早1次;对照B组给予安慰剂20mg，每晚1次;治疗A组给予辛伐他汀20mg，每早1次;治疗B组给予辛伐他汀20mg，每晚1次。安慰剂由唐山王清任医药集团公司提供，辛伐他汀片为杭州默沙东制药有限公司产品(批号为H19990366)。高血压患者口服降压药物控制血压，及时监测血压调整用药。连续服药24周，分别于入院当天、24周时进行评估。所有受试者均于治疗前后作相关血液检查，并由同一操作者对所有患者使用同一方法测定右侧肱动脉内径。所有研究对象在试验期间保持平时的生活和饮食习惯，不用影响血脂代谢和血管内皮功能的药物。用药前后监测心肌酶、转氨酶及与他汀类有关的副反应。分别于患者入院时和治疗24周，清晨抽取患者空腹静脉血6 mL，采用酶联免疫吸附法(ELISA)测定NO，ET－1，CEC计数。试验过程严格按照操作规程操作。

1.3 统计学处理

所有数据输入数据库，采用SPSS17.0软件处理。计量资料以±s表示，组间比较采用单因素方差分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

结果见表1。

表1 4组患者治疗前后血清NO，ET－1，CEC比较(±s)

表1 4组患者治疗前后血清NO，ET－1，CEC比较(±s)

ET－1(ng/mL) NO(μmol/L) CEC(个 /0.9μL)组别治疗A组(n=43)治疗B组(n=41)对照A组(n=40)对照B组(n=44)治疗前94.39 ± 10.57 94.41 ± 10.62 94.42 ± 10.56 94.32 ± 10.56治疗后74.91 ± 7.63 64.83 ± 7.60 94.49 ± 10.60 94.49 ± 10.60 t值3.17 3.21 0.15 0.17 P＜ 0.05＜ 0.05＞ 0.05＞ 0.05治疗前48.73 ± 8.84 47.97 ± 8.81 48.81 ± 8.89 48.83 ± 8.90治疗后69.78 ± 8.35 56.98 ± 8.29 50.53 ± 8.07 49.84 ± 8.87 t值5.73 3.67 0.12 0.14 P＜ 0.01＜ 0.05＞ 0.05＞ 0.05治疗前16.19 ± 3.73 16.17 ± 3.75 16.18 ± 2.79 16.17 ± 2.80治疗后7.97 ± 2.92 10.86 ± 2.73 16.22 ± 2.80 16.21 ± 2.79 t值8.93 7.03 0.17 0.17 P＜ 0.01＜ 0.01＞ 0.05＞ 0.05

3 讨论

糖尿病患者的血管内皮功能受损发生在糖尿病微血管及大血管病变出现之前，并加速了动脉粥样硬化进程[3]。血管内皮细胞是机体中唯一直接与血流接触的细胞，是合成NO最主要的细胞，NO参与脑血管病发生、发展。CEC数量变化可灵敏地反映血管内皮的损伤程度，CEC数量增加，表明细胞脱落增加、血管内皮细胞受损[4]。当机体血管内皮功能下降，可损伤血管壁NO系统，降低NO活性，使血管内皮依赖性舒张功能降低及血小板聚集性增高。当内皮细胞受损时，NO合成不足，加重了动脉粥样硬化进程，而NO产生减少是内皮功能障碍早期典型的特征之一[5]。ET是一种具有强烈缩血管作用的血管活性肽，与NO共同维护血管功能的稳定。当NO及ET平衡被打破，除直接引起血管痉挛外，并可增强血红蛋白刺激血管痉挛作用[6]。

时辰药理学指出，机体的许多生命活动都有周期性变化的特性，都具有一定的节律，人体的生理机能、疾病的发生与转归与生命活动的周期规律密切相关。给药时间影响着药物在机体内的药动学、感受性、效应性及毒性反应[7]。本研究结果表明，辛伐他汀可下调血清ET－1水平，升高血清NO水平，降低血清CEC含量，且晨起服药效果优于晚间服药效果。但此结果需进一步加大样本量进行临床验证。

[1]徐珍娥，闫 凤，阮雄中，等.阿托伐他汀不依赖降血脂的肾脏保护作用[J].第二军医大学学报，2010，31(7):734 －738.

[2]沈英范.依据时辰药理学选择口服药物给药时间[J].当代医学，2009，15(16):38 －39.

[3]王秀华，吴晨光，江忠文，等.初诊2型糖尿病ET－1、NO、vWF含量与血管内皮功能改变之间的关系[J].江苏大学学报:医学版，2010，20(5):412－414.

[4]刘洪章，马艳春，刘喜梅，等.补阳还五汤治疗心脑血管病ApoE、NO水平变化及保护血管内皮的探讨[J].中医中药，2010，17(6):92－93.

[5]吴 峻，孙 明，周宏研，等.血管内皮生长因子与细胞黏附分子－1的表达及其对血管内皮功能的影响[J].中华老年医学杂志，2007，26(9):689－692.

[6]Coli S，Magnoni M，Sangiorgi G，etal.Contrast－enhanced ultrasound imagingof intraplaqueneovascularization in carotid arteries:correlationwith histology and plaque echogenicity[J].JAm Coll Cardiol，2008，52(3):223－230.

[7]闫 蕊，吕吉元，段丽琴.阿司匹林不同给药时间对轻度高血压患者血压的影响[J].中西医结合心脑血管病杂志，2009，7(6):646－647.