FDA西布曲明撤市事件及其对我国的启示

赵东升，王 强，杨 凌

(中国人民解放军第202医院药剂科，辽宁 沈阳 110812)

西布曲明为处方药，于1997年被美国食品与药物管理局(FDA)批准上市[1]。2010年10月8日，FDA却发布了其撤市信息。笔者分析了FDA对西布曲明撤市事件的处理及其对我国药品安全监管的启示。

1 事件起因

2002年3月，美国公民向FDA提交的1份要求将西布曲明撤市的请愿书中强调，根据FDA的药品安全数据，自西布曲明上市后已有29例死亡报告，其中19例死于心血管不良反应;2003年9月，又提交了1份补充申请，强调了新增加的30例西布曲明心血管疾病死亡报告。至今共有49例西布曲明心血管疾病死亡报告。2005年，FDA对公民请愿进行了回应。FDA认为心肌梗死、中风、心力衰竭和心律失常在肥胖患者中是很常见的，尽管西布曲明和这些心血管事件的因果关系从生物学及药理学角度上看具有一定的合理性，但肥胖患者自身出现上述事件的概率就很高，故仅依靠FDA的不良反应报告数据来判定西布曲明提高了患者心血管疾病的风险有一定局限性，最终FDA拒绝了该请愿[2]。但同时FDA也对该药品的标签进行了修改，发布了致医疗卫生专业人员的一封信，并表示会继续对西布曲明的试验数据进行审查，随时沟通风险信息。

2 处理行动

2.1 2009年审查SCOUT初始试验数据

西布曲明心血管风险结果研究(SCOUT)的目的就是研究药品相对于安慰剂的心血管风险。该研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的多中心试验研究，于2003年1月到2009年3月在欧洲、拉丁美洲、澳大利亚开展。该研究约有10 000名受试者，年龄不小于 55 岁，27 kg/m2≤BMI≤45 kg/m2，或 25 kg/m2≤BMI≤27 kg/m2但腰围较粗。所有受试者都具有心血管疾病史(冠状动脉疾病、中风、外周动脉闭塞)和/或2型糖尿病史并伴有至少1种心血管风险因素(高血压、高血脂等)[2]。FDA于2009年11月中旬获得了该试验的初始数据，并进行了初步审查。SCOUT初始审查结果显示，使用西布曲明的患者出现心血管事件的风险为11.4%，而安慰剂的风险为10%。这种差距超过了FDA的预期，表明西布曲明可能会导致心血管事件风险的增加[3]。FDA计划继续对该试验数据进行审查，并随时公布其审查结果。

2.2 2010年1月公布中期审查结果

2010年1月21日，FDA公布了对SCOUT试验数据的进一步审查结果。FDA对数据进行了亚组分析，共分为3个亚组:只有糖尿病史的患者(DM only subgroup);只有心血管疾病史的患者(CV only subgroup);既有心血管病史又有糖尿病史的患者(DM+CV subgroup)。结果见表 1[4]。

根据这一审查结果，FDA认为西布曲明导致心血管事件风险的增加只是针对有心血管疾病史的患者。虽然西布曲明的药物标签上已有对具有心血管疾病史患者的警告信息，但基于该次审查结果，FDA要求生产商在已有药物标签上增加一条新的禁忌证:西布曲明不能用于有心血管疾病史的患者，包括冠状动脉疾病(冠心病)、中风或短暂性缺血、心律失常、充血性心力衰竭、外周动脉疾病、高血压患者(＞145/90mmHg)。由于SCOUT研究结果的分析工作仍在进行，且生产商于2010年3月向FDA提交最终的研究报告，FDA继续对该研究数据进行审查，并于2010年9月召开咨询委员会会议汇报对SCOUT研究数据的最终审查结果，对西布曲明的风险和效益进行评价，以决定是否应该采取其他的监管措施。

表1 SCOUT研究心血管事件结果的亚组分析

2.3 生产商提交REMS

2010年8月，基于FDA 1月21日的决定，生产商向FDA提交了1份西布曲明的风险评估与减低计划(REMS)，包括发放致医疗卫生专业人员的一封信、对患者进行监测的工具以及对西布曲明的使用进行限制，主要的减低措施包括特定患者筛选、患者监测、对使用西布曲明2～3个月却没有获得效果的患者停止使用。但FDA却有不同的看法:特定患者的筛选，对于那些已知有心血管疾病史的患者已在药物的处方过程中得以执行，而对于那些具有潜在心血管疾病(在处方时没有症状表现)的患者，FDA认为并不能确保在处方药物时得以发觉;对于限制西布曲明的使用，大部分患者并不需要长期使用西布曲明，且患者即使在短期内使用西布曲明同样面临心血管风险;对于对患者进行监测。SCOUT研究的数据并不支持对患者血压和心率进行监测。此外，FDA发现多数患者都具有潜在的和无症状的心血管疾病，故最终得出结论认为该REMS并不能有效地降低西布曲明的风险[2]。

2.4 召开咨询委员会会议

2010年9月15日，FDA召开了咨询委员会会议，对SCOUT研究的数据及西布曲明是否撤回等问题进行了讨论。FDA对SCOUT研究数据的最终审查结果显示，西布曲明相比安慰剂导致心血管事件的风险，包括心肌梗死、中风、心脏骤停、心血管死亡等提高了16%，而平均体重下降比率(即有效性)却只比安慰剂提高了2.5%。因此，FDA认为西布曲明的风险大于效益[5]。最终咨询委员会以8∶6的投票结果要求将西布曲明撤市。同时，FDA在其网站上发布了风险干预措施。对于医师:停止处方西布曲明;联系目前正在使用西布曲明的患者告知他们停止用药;告知患者关于西布曲明的风险信息;为患者选择其他的治疗措施;要明确使用西布曲明可能出现的心血管事件，对出现心血管事件症状和信号的患者进行评估;通过FDA的MedWatch网站上报任何有关西布曲明的不良反应。对于患者:停止使用西布曲明，和医师沟通采取其他的治疗措施;有任何关于西布曲明的疑问尽快和医师进行沟通;如果有胸痛、心悸、心律失常、眩晕等症状立刻告知医师;根据联邦药品处理指南销毁从未使用过的西布曲明;通过FDA的MedWatch网站上报任何有关西布曲明的不良反应。

3 对我国的启示

3.1 重视药品风险管理策略的应用

首先，通过公民请愿识别西布曲明的风险信号，FDA对风险信号进行分析后立即采取了相应的风险干预措施，如发布致医疗卫生专业人员的一封信，修改药物标签等，尽量降低药品风险。其次，FDA对西布曲明已有的临床试验数据进行了审查，对西布曲明的风险和效益进行了评估，要求在药物标签上增加禁忌证以及要求生产商提交REMS等。最后，FDA召开了咨询委员会会议，确定了西布曲明提高心血管事件风险的事实，而后立即作出决定将西布曲明撤市，并对医师和患者提出了系列风险干预措施，以最小化该药品的风险。由此可见，FDA对西布曲明进行了完善的风险管理。

3.2 决策是基于实证的结果

从西布曲明的整个撤市过程来看，FDA的每个决定都是基于实证的直接结果。首先在发现信号之初，FDA认为并没有充足的证据证明西布曲明提高了患者心血管疾病的风险，拒绝了公民请愿。其次，FDA对SCOUT研究数据的审查结果显示，西布曲明导致心血管事件风险的增加只是针对有心血管疾病史的患者，FDA立即要求在已有药物标签上增加相应的禁忌证，并要求企业提交REMS，以有效降低药品风险。最后，FDA对SCOUT研究的最终审查结果显示，西布曲明的风险大于效益，随即要求将西布曲明撤市。基于实证的直接证据是FDA决策的前提条件。

我国现阶段正是药品风险的高发期，只有对药品进行完善的风险管理，才能有效地降低药品风险，实现药品风险最小化。同时，我国药品监管部门更应重视药品循证理念的应用，确保每个监管措施的出台都是科学、合理、基于实证的，以此提高我国药品安全监测的能力和水平，确保公众用药安全。

[1]FDA.Questions and Answers:FDA Recommends Against the Continued Use of Meridia(sibutramine)[EB/OL].[2010－10－08].http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm228747.htm.

[2]FDA.Memorandum to the File NDA 20－632 Meridia(sibutramine hydrochloridemonohydrate)[EB/OL].[2010 －10 －04].http://www.fda.gov/downloads/Drugs/DrugSafety/UCm228795.pdf.

[3]FDA.Early Communication about an Ongoing Safety Review of Meridia(sibutramine hydrochloride) [EB/OL] .[2010－02－22] .http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/Postmarket Drug Safety Information for Patientsand Providers/Drug Safety Information for Heathcare Professionals/ucm191650.htm.

[4]FDA.Follow －Up to the November 2009 Early Communication about an Ongoing Safety Review of Sibutramine，Marketed as Meridia[EB/OL].[2010 －01 －21].http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/Postmarket Drug Safety Information for Patientsand Providers/Drug Safety Information for Heathcare Professionals/ucm198206.htm.

[5]FDA.FDA Drug Safety Communication:FDA Recommends Against the Continued Use of Meridia(sibutramine)[EB/OL].[2010－10－08].http://www.fda.gov/Drugs/Drug Safety/ucm228746.htm.