早期应用小剂量多巴胺联合呋塞米治疗心力衰竭的有效性及安全性

都 斌 姚雪艳 (浙江大学医学院附属第一医院心内科，浙江 杭州 317300)

利尿剂是治疗心力衰竭的基础药物之一，尤其呋塞米在其他利尿剂无效的情况仍有利尿作用〔1〕;但对于慢性心力衰竭患者容易并发肾功能不全，且随着病情的发展和其他抗心力衰竭药物的应用，可能引起肾功能进一步恶化，从而导致疗效降低，出现利尿剂抵抗。《指南》〔2〕建议，利尿剂抵抗发生后采用增加利尿剂的种类并同时给予小剂量多巴胺的方法可改善利尿效果，但患者往往已出现心力衰竭症状进展和恶化，影响预后。本研究采用早期小剂量多巴胺联合呋塞米治疗心功能Ⅲ～Ⅳ级心力衰竭，观察其有效性及安全性。

1 对象与方法

1.1 对象与分组 入选病例为2010年1月至2012年1月在本院住院的慢性心力衰竭患者124例，男66例，女58例，主要基础疾病为冠状动脉粥样硬化性心脏病、高血压、心肌病、瓣膜病及先心病。入选标准:①纽约心脏病学会(NYHA)心功能分级〔3〕Ⅲ～Ⅳ级;②意识清醒;③血压(BP)＞90/60 mmHg且＜140/90 mmHg。排除标准:①年龄≥80岁;②急性泵衰竭;③肾小球滤过率估测值(eGFR)＜30 ml·min－1·1.73 m－2;④心力衰竭主要由右心系统疾病引起。患者入选后随机分为联合治疗组和呋塞米组。联合治疗组62例，男34例，女28例，年龄54～72〔平均(64.8±6.8)〕岁;其中冠心病25例，高血压性心脏病20例，扩张型心肌病8例，心肌病4例，瓣膜病2例，先心病3例。呋塞米组62例，男32例，女30例，年龄55～74〔平均(64.8±6.8)〕岁;冠心病24例，高血压性心脏病19例，扩张型心肌病7例，心肌病5例、瓣膜病4例，先心病3例。两组性别、年龄、基础疾病以及肾功能、血钾、血钠、收缩压、舒张压、心率、体重、EF值和BNP水平等无显著差异(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 治疗方法 联合治疗组62例，以静脉泵(浙江大学医学仪器有限公司，型号WZ-50C2)持续泵入小剂量多巴胺(0.5～1 μg·kg－1·min－1)联合呋塞米(20 ～40 mg/d)静脉注射。呋塞米组62例，仅静脉注射呋塞米(20～40 mg/d)。所有患者均予心力衰竭的常规治疗及血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素受体拮抗剂(ARB)等药物治疗;β受体阻滞剂及血管扩张剂等的应用依据中华医学会心血管病学分会制定的《慢性心力衰竭诊断治疗指南》〔2〕执行。同等条件下患者每日体重减轻0.5～1.0 kg为体液潴留改善;无法测量体重的患者，以护士记录的每日出入量计算负平衡，以负平衡达500～800 ml/d为体液潴留改善。根据每日患者体重的减轻或负平衡的多少来调整呋塞米的剂量，当剂量增加不能有效改善体液潴留时，考虑为利尿剂抵抗，则调整治疗方案，改为多巴胺100～250 μg/min及呋塞米(10 ～40 mg/h)持续静脉泵入〔2〕。

1.3 观察指标 观察患者心功能改善情况、住院天数、利尿剂抵抗、肾功能恶化、死亡、治疗后血钾、血钠、BP、心率、体重下降、射血分数(EF)、B型脑钠肽(BNP)等。

1.4 疗效判断 显效:症状、体征完全消失或心功能改善2级。有效:症状或(和)体征部分消失或心功能改善1级。无效:症状、体征无改善甚至加重或死亡，或心功能无改善。总有效率=(显效例数+有效例数)/该组总例数。心脏彩超记录两组治疗前后左室EF(LVEF)。住院天数;按NYHA心功能分级，当心功能改善≥2个级别或心功能分级达Ⅰ ～Ⅱ级(LVEF≥0.5)且无其他严重并发症，为出院标准。肾功能恶化:根据肾脏病饮食改良简化(MDRD)公式计算 eGFR。eGFR ＞90 ml·min－1·1.73 m－2为肾功能正常;60 ～90 ml·min－1·1.73 m－2为肾功能轻度受损;30 ～59 ml·min－1·1.73 m－2为肾功能中度受损;＜ 30 ml·min－1·1.73 m－2为肾功能重度受损。以肾功能由正常变为异常或受损加重≥1个级别作为肾功能恶化的判断标准。

1.5 统计学方法 应用SPSS13.0统计软件进行分析，计量资料以±s表示，采用非配对资料t检验，计数资料以百分率表示，采用χ2检验。

2 结果

2.1 两组心功能改善情况比较 联合治疗组疗效优于呋塞米组(P＜0.05)。见表1。

表1 两组心功能改善情况比较(n)

2.2 两组住院天数、利尿剂抵抗、肾功能恶化、死亡比较 见表2。

表2 两组住院天数、利尿剂抵抗、肾功能恶化、死亡比较(n=62)

2.3 两组血钾、血钠、收缩压、舒张压、心率、BNP、EF值比较见表3。

表3 两组血钾、血钠、血压、心率、BNP、EF值比较(±s，n=62)

表3 两组血钾、血钠、血压、心率、BNP、EF值比较(±s，n=62)

组别 血钾(mmol/L)血钠(mmol/L)收缩压(mmHg)舒张压(mmHg)心率(次/min)体重下降(kg)EF值(%)BNP(pg/ml)联合治疗组 3.7±1.7 132.4±6.5 116±14.7 65.0±6.8 68.2±10.8 6.1±9.4 48.2±16.5 689.2±30.8呋塞米组 3.8±1.9 132.4±5.9 112±13.9 64.8±6.9 67.8±10.7 1.5±6.3 41.2±16.3 987.5±40.3 t值 0.03 0.01 2.43 0.36 0.6 0.38 1.56 2.5 P值 ＞0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

3 讨论

体液潴留是心力衰竭的主要特点。体液潴留导致肺淤血和外周水肿，造成呼吸困难和乏力，限制了运动耐量。处于临床心力衰竭发作阶段的患者常有体液潴留，对该类患者应用利尿剂治疗是标准治疗中必不可少的组成部分，恰当使用利尿剂应看做是各种有效治疗心衰措施的基础〔3，4〕。利尿剂主要通过抑制肾小管特定部位钠或氯的重吸收，遏制心衰时的钠潴留，减少静脉回流和降低前负荷，从而减轻肺淤血，提高运动耐量。呋塞米是袢利尿剂的代表，能高效增加尿钠排泄和加强游离水的清除，且改善体液潴留的作用受肾功能的影响较小，存在线性的量效关系，在心力衰竭的治疗中应作为首选药物之一。但随着心衰的进展，因为肾脏血流的减少或(和)合并电解质紊乱，肠管水肿或小肠的低灌注，使药物转运受到损害，导致利尿剂不能发挥有效改善体液潴留的效果，当再大剂量也无反应时即出现利尿剂抵抗。根据目前指南建议，当出现利尿剂抵抗时，可考虑加用小剂量多巴胺克服。但临床上往往已经表现为心力衰竭进展和恶化。

本研究采用的方法与指南不同之处为，在临床出现利尿剂抵抗之前，早期应用小量多巴胺联合呋塞米治疗，通过兴奋多巴胺受体，可使肾、肠系膜血管及冠状动脉扩张，增加肾脏血流量，充分优化利尿剂的效果，减少体液潴留，同时伴有轻度的正性肌力作用，心率变化不大，总外周阻力降低，从而达到改善心功能的目的〔5〕。本研究中联合治疗组患者症状、体征明显缓解。小剂量多巴胺有效原因为:多巴胺为体内合成肾上腺素的前体，通常认为 1 ～5 μg·kg－1·min－1可改善肾血流量，增加尿量及正性肌力作用，＞5 μg·kg－1·min－1为缩血管、升压作用及正性肌力作用。然而，临床实际表明，这一量-效关系并不显著，如低剂量时就有较好的正性肌力作用和增加血压的作用，很大剂量，甚至 ＞20 μg·kg－1·min－1，只要患者血压能够维持，多数患者尿量也增加，而且发生心律失常机会较小〔6〕。对一些血压偏低患者同时应用小剂量多巴胺，以维持适当的血压，增加肾血流，使呋塞米传递到利尿剂的作用部位，从而恢复利尿剂的药理作用，增加疗效。所以在呋塞米泵入过程中，维持适当血压水平也是非常重要的。根据本组观察结果，小剂量多巴胺静脉泵入治疗顽固性心衰，可以明显减轻水钠潴留，改善心力衰竭症状效果显著。

本研究可以看出，血钾、血钠两组无明显差异性，而联合治疗组低血压发生率稍高。血压低可能的机制为:利尿剂应用后容量减少导致低血压;而多巴胺在低剂量时就有较好的正性肌力作用和增加血压的作用，因而低血压发生率低。联合治疗组心率略快，但未达到统计学意义，可能与多巴胺增快心率有关。本研究结果显示，联合治疗组出现利尿剂抵抗患者的比例显著低于呋塞米组，表明早期应用小剂量多巴胺增加肾脏灌注的方案可有效增强利尿剂的利尿效果，同时增加肾血流，肾功能受损有积极的防治作用。联合治疗组体液潴留得以改善的时间(住院天数)显著短于呋塞米组，表明小剂量多巴胺联合呋塞米早期治疗可有效改善体液潴留，缩短控制心力衰竭所需的治疗时间。

本研究证实连续静脉泵入极小剂量多巴胺联合呋塞米治疗早期慢性心力衰竭效果明显，对患者无明显不良影响，值得临床推广应用。但本试验时间短，病例数不多，应继续增加病例数做进一步的探索。

1 张七一，曲 彦.实用心血管病治疗药物学〔M〕.济南:山东科学技术出版社，2002:108-201.

2 中华医学会心血管病学分会，中华心血管病杂志编辑委员会.慢性心力衰竭诊断治疗指南〔J〕.中华心血管病杂志，2007;35(6):1076-95.

3 Troosters T，Gosselink R，Decmmer M.Six minute walking distance in healthy elderly subjects〔J〕.Eur Respir J，1999;14(2):270-4.

4 Maisol A.B type natriuretic peptide levels:diagnostic and prognostic in congestive heart failure:what、s next〔J〕?Circulation，2002;105(20):2328-31.

5 钱学贤，戴玉华，孔华宇.现代心血管病学〔M〕.北京:人民军医出版社，1999;405:911.

6 张 健.心力衰竭的进展(15)急性心力衰竭的抢救处理和注意事项(续10)〔J〕.中国循环杂志，2007;22(3):163-5.