儿童Castleman 病9 例临床分析

李 卓 肖 娟 宋红梅 沈 菁 魏 珉 张伟宏 师晓华

Castleman 病( CD) 又称巨大淋巴结增生症或血管滤泡性淋巴样增生症，是一种介于良恶性之间的淋巴增殖性疾病，一般认为是一种原因不明的慢性非特异性炎症反应。临床上主要表现为单个淋巴结肿大或者全身多发淋巴结肿大，据此可分为单中心型( UCD) 和多中心型( MCD) 。病理上可分为透明血管型、浆细胞型和混合细胞型。CD 临床较为少见，多发于成人，其中女性发病者稍多。由于临床上儿童CD 发病者罕见，且临床表现多样，缺乏特异性，漏诊和误诊率较高。目前国内有关儿童CD 的报道不多，本文对北京协和医院( 我院) 20 年来确诊的9 例CD 患儿的临床特征和预后进行回顾性分析，以期提高儿科医生对儿童CD的认识。

1 方法

1.1 对象 收集1990 年1 月至2011 年12 月在我院儿科住院，并经病理确诊为CD，且发病年龄＜18 岁的儿童。

1.2 诊断标准 根据1988 年Frizzera［1］提出的标准，并结合《血液病诊断及疗效标准》第2 版［2］，儿童CD 的诊断标准如下： ①UCD： a. 单一部位的淋巴结肿大，形成巨大肿块，直径3 ～7 cm，少数可达16 cm；b.组织病理学上具有特征性增生，并除外可能的原发病；c.除浆细胞型外，多无全身症状、贫血、ESR 加快和丙种球蛋白增高等； d.肿物切除后长期存活。②MCD： a. 具有特征性增生性组织病理改变；b.淋巴结肿大显著并累及多处外周淋巴结；c.伴全身症状或出现全身多系统受累表现，如长期发热、乏力和消瘦，常伴有肝脾肿大，出现贫血、高免疫球蛋白血症和低白蛋白血症等；d.排除已知可能的病因。

1.3 资料截取 从病史中截取UCD、MCD 患儿的临床表现、实验室检查、病理学检查、治疗和预后的数据，进行描述性分析。

2 结果

2.1 一般情况 9 例经手术活检和病理确诊CD 患儿进入分析，男2 例，女7 例。发病年龄在6 ～17.7 岁，中位年龄13 岁。UCD 5 例，均为女性；MCD 4 例，男2 例，女2 例。从发病到确诊时间为3 周至12 年。5 例在外院分别被误诊为结核感染( 例6，9) 、细菌感染( 例4，7，8) 、传染性单核细胞增多症( 例8) 、白塞病( 例4) 和淋巴瘤( 例8) 。

2.2 临床表现 如表1 所示，①首发症状： 淋巴结肿大5例，发热、乏力3 例，皮疹2 例，口腔溃疡1 例。②淋巴结肿大：9 例均有淋巴结的明显肿大( 淋巴结直径4 ～7 cm) ，其中浅表淋巴结肿大5 例，如颈部、腋窝和腹股沟等部位；3例为就诊后行影像学检查提示深部肿大淋巴结，如： 纵膈、腹膜后等处深部淋巴结肿大。③全身系统表现：4 例MCD患儿均伴发热，体温37.5 ～38.5℃； 并伴脾肿大，中、重度贫血；其中例8，9 有生长发育落后。④例4 为UCD 合并副肿瘤天疱疮( PNP) ，以口腔及唇黏膜糜烂、多形性皮疹起病，之后出现肺间质纤维化，腹部增强CT 示腹膜后肿大淋巴结［3］。

2.3 实验室检查指标

2.3.1 MCD ①血常规：4 例均存在中至重度贫血； WBC总数正常但中性粒细胞比例稍高，3 例PLT 在450 ～550 ×109·L-1；②骨髓象：1 例偶见Pelger-Huet 畸形，1 例为炎症性骨髓象，余2 例未见异常；③炎症指标：4 例CRP 均升高、ESR 增快；④免疫学检查：IgG 升高2/3 例；4 例血清蛋白电泳均示球蛋白比例升高。1 例抗平滑肌抗体1∶160。

2.3.2 UCD 除例6 合并PNP，余4 例血常规、骨髓象、炎症指标和免疫学指标均未见异常；例4 类风湿因子升高、抗核抗体( +) 胞浆型1∶160、抗可提取性核抗原抗体( 免疫印迹) 抗SSA 抗体( +)52KD，天疱疮抗体1∶320。

2.4 影像学检查 9 例超声或CT 等检查提示存在单一或多发淋巴结的侵犯。例2 颈部平扫CT 显示左侧颈部淋巴结增大，甲状腺的左叶及气管后受压移位( 图1A) ，增强CT显示淋巴结明显强化( 图1B) 。

图1 CD 患儿淋巴结肿大CT 所见Fig 1 CT demonstrating left enlarged cervical lymph node

2.5 病理学结果 9 例CD 患儿淋巴结均经病理切片和免疫组化染色检查，其中有5 例(71.4%) 确诊为透明血管型( UCD 4 例，MCD 1 例) ，2 例( 28.6%) 为浆细胞型( UCD和MCD 各1 例) ，无混合细胞型，2 例( UCD 和MCD 各1例) 病理切片来自于外院无法准确分型。透明血管型病理表现为淋巴结基本结构保持完整，滤泡增生明显，滤泡中心血管增生伴玻璃样变性，其间夹杂核呈空泡状的滤泡树突状细胞，生发中心周围小淋巴细胞环状排列似洋葱皮样，滤泡间及副皮质区血管增生( 图2A，B) 。浆细胞型表现为滤泡间浆细胞弥漫性增生，滤泡中玻璃样变性的血管不明显，代之以无定型的嗜酸性物质沉积(2C，D) 。免疫组化显示： CD20、CD79、CD3、CD4、CD8 等 有 不 同 程 度 表 达，CD138、VS38C 表达显示浆细胞增生为多克隆性，而非肿瘤性。EBV 阴性，异常生发中心中滤泡树突状细胞CD21 阳性。

图2 CD 患儿淋巴结病理活检所见Fig 2 Pathological findings of biospy of cervical lymph node in CD patients

2.6 治疗和随诊 5 例UCD 患儿均行手术切除肿大淋巴结，其中4 例无合并症者手术后临床完全缓解，随访3 年11月至8 年10 月无复发。例4 合并PNP，经手术切除肿大淋巴结，予大剂量IVIG 冲击、激素和环磷酰胺联合治疗后，皮疹明显好转，但口腔溃疡及肺部症状仍较重，家属放弃治疗，自动出院，可能预后不佳。4 例MCD 患儿，例7 于当地医院曾接受2 个疗程不正规COP 方案化疗，疗效欠佳，于我院行CHOP 方案化疗后达临床缓解； 余3 例经手术切除肿大淋巴结及对症治疗后，其中例9 行脾切除，临床症状逐渐好转，血常规、CRP 和免疫学指标明显改善，3 例均因家属对化疗的顾虑而未行化疗，目前随访16 ～36 个月，体温正常，复查血常规、CRP 和ESR 均正常，但影像学检查仍提示有多发肿大的淋巴结。

3 讨论

CD 是一种少见的非特异性淋巴增殖性疾病，临床上表现为单发或全身多发的淋巴结肿大，该病最早报道于1954年［4］，1956 年由Castleman 详细定义［5］。CD 的发病原因尚不清楚，有研究显示，IL-6 表达增加，人类疱疹毒-8( HHV-8) 、HIV 感染，免疫紊乱可能与CD 的发生有关［6］。CD 患者血清、淋巴结生发中心的B 细胞及部分滤泡树突状细胞中IL-6 表达增加，IL-6 的过度表达可诱导大鼠出现类MCD表现［7］。HHV-8 是MCD 的致病因素，HHV-8 的病毒负荷与MCD 的病情活动相关，复制中的HHV-8 可编码病毒源IL-6，促进疾病发生［8，9］。根据本文MCD 患儿均有发热、炎性指标升高等表现，2 例存在自身抗体阳性，支持免疫异常在CD 的发生中起了一定作用。

本文UCD 患儿均为女孩，病理结果均为透明血管型；MCD 患儿男女比例为1 ∶1，病理结果以浆细胞型为主。Nadia 等［10］报道成人UCD 患者男女比例约为1∶1.4，女性稍多，病理上以透明血管型为主。MCD 患者男女比例为1.8∶1，男性较多，病理上以浆细胞型为主。国内黄爽等［11］报道5 例儿童CD 中，UCD 3 例( 男1 例，女2 例) 均为透明血管型； MCD 2 例( 男女各1 例) 均为浆细胞型。Parez等［12］报道5 例UCD 患儿病理类型均为透明血管型，2 例MCD 中浆细胞型和混合细胞型各1 例； Smir 等［13］报道8例MCD 患儿，5 例为浆细胞型；张忠德等［14］报道7 例UCD患儿，5 例为浆细胞型，2 例MCD 患儿浆细胞型和混合型各1 例。

本文5 例UCD 患儿均表现为淋巴结进行性增大，直径4.0 ～7.0 cm。其中3 例累及颈部淋巴结，1 例为纵隔淋巴结，1 例为腹膜后淋巴结，颈部肿大淋巴结发生率较高，与成人好发于纵隔、腹部的特点有所不同。患者病初多无明显临床症状，随着淋巴结逐渐增大，可产生局部压迫症状，根据压迫部位不同而产生不同的症状。本文例2 病程36个月，颈部淋巴结增大后出现气道压迫症状，颈部CT 平扫显示左侧颈部淋巴结增大，气管压迫变窄并向右侧移位，增强CT 则显示淋巴结明显强化。

本文例4 为UCD 合并PNP，以皮肤黏膜的多形性皮疹起病，临床表现复杂，肿大淋巴结位于腹膜后，给临床诊断带来一定的困难。PNP 是1990 年由Anhalt 等［15］首先描述的一种自身免疫性皮肤病，表现为皮肤黏膜的多形性皮疹，其特点是易并发良性和恶性肿瘤，其中伴发CD 者约占10%。

4 例MCD 除多处淋巴结肿大外，还伴有发热、盗汗、乏力、消瘦和肝脾肿大等全身症状，实验室检查有贫血、ESR加快、丙种球蛋白增多等改变，与文献报道相似。另外，本文有2 例病史较长的患儿出现生长发育迟缓，可能与该病炎性因子表达过多，患儿处于长期发热、疾病消耗状态，影响正常生长发育有关。例8 于疾病缓解后出现身高、体重追赶性增长，例9 因干骺端已闭合，随诊身高无明显改善。

CD 临床表现复杂，若临床医生缺乏对CD 的认识，很难早期发现并诊断，出现漏诊和误诊。尤其是MCD 患儿表现为多部位淋巴结肿大并伴有多系统功能紊乱，实验室检查多存在异常，临床表现呈现多样化，又无特异性，可靠的诊断需要经过淋巴结切除术，通过典型的病理形态及免疫组化确立诊断。文献中行淋巴结穿刺活检者病理报告几乎均为“淋巴组织增生”或“慢性淋巴结炎”，故穿刺活检对确诊本病意义不大。

按照CD 的诊断标准，除了具备特征性的病理改变，诊断很大程度上还依赖于排除其他原发性疾病，因此，临床上应注意排除感染性疾病( 结核感染、慢性活动性EB 病毒感染、HIV 感染、寄生虫感染) ，结缔组织病( 系统性红斑狼疮、幼年型特发性关节炎、白塞病、过敏性紫癜、干燥综合征等) ，肿瘤性疾病( 淋巴瘤、胸腺瘤、浆细胞瘤、神经鞘瘤、转移癌等) 。

由于CD 存在明显异质性，目前尚无统一和标准的治疗方案。治疗包括早期手术切除、化疗、放疗、抗病毒以及靶向生物制剂等［16］。UCD 患儿治疗以手术切除为主，预后良好，绝大多数可长期存活，极少有复发者。本组5 例UCD患儿接受手术切除后，4 例无合并症患儿均达到临床缓解，随访3 年11 月至8 年10 月无复发。1 例合并PNP 者接受联合治疗，病情无明显改善。Nikolskaia 等［17］总结分析了28 例成人CD 合并PNP 患者，手术及免疫抑制治疗效果不理想，其中22 例最终死于呼吸衰竭，提示CD 合并PNP 者预后不良。MCD 需要全身治疗，手术切除受累淋巴结可以改善部分患者的临床症状，但疗效短暂。有学者认为，少数没有全身症状的患者可随诊观察，不需要积极干预。但因MCD 大多具有侵袭性，大部分患者需要联合化疗。本组4例MCD 患儿中，1 例行标准化CHOP 方案化疗后达临床缓解，其余3 例MCD 患儿经手术切除肿大淋巴结( 其中1 例脾切除) 后，临床表现逐渐缓解，实验室检查指标改善，因家属顾虑未行化疗，目前维持临床缓解16 ～36 个月。Parez等［12］报道MCD 患儿的预后要明显地好于成人，可能与起病年龄小的儿童疾病进展较成人慢、侵袭性较弱有关。近年来，根据对CD 发病机制的研究，出现一些新的靶向治疗药物，如抑制IL-6 自分泌的蛋白酶抑制剂、抗CD20 的单克隆抗体等［18，19］，为CD 的治疗提供了良好的前景。

[1]Frizzera G. Castleman's disease and related disorders. Semin Diagn Pathol,1988,5：346-364

[2]张之南,主编.血液病诊断及疗效标准.第3 版.北京：北京科学出版社.2007：228-229

[3]Wu XY(吴晓燕), Song HM, Shen J,et al.Castleman disease with paraneoplastic pemphigus in a child.Chin J Pediatr(中华儿科杂志),2008,46(2)： 149-150

[4]Castleman B, Towne VW. Case records of the Massachusetts General Hospital： case 32-1984. N Engl J Med,1954,311：388-398

[5]Castleman B, Iverson L, Menendez VP. Localized mediastinal lymph node hyperplasia resembling thymoma.Cancer,1956,9：822-830

[6]Han X(韩潇), Zhou DB.Advances in etiology and management of Castleman's disease.Acta Academiae Medicinae Sinicae(中国医学科学院学报),2009,31(5)：639-643

[7]Brandt S,Bodine D,Dunbar C. Dysregulated interleukin 6 expression produces a syndrome resembling Castleman's disease in mice.J Clin Invest,1990,86(2)：592-599

[8]Dupin N, Diss TL, Kellam P, et al. HHV-8 is associated with a plasmablastic variant of Castleman disease that is linked to HHV-8-positive plasmablastic lymphoma. Blood,2000,95(4)：1406-1412

[9]Amin HM, Medeiros LJ, Manning JT, Jones D.Dissolution of the lymphoid follicle is a feature of the HHV8 + variant of plasma cell Castleman's disease.Am J Surg Pathol,2003,27(1)：91-100

[10]Talat N, Belgaumkar AP, Schulte KM. Surgery in Castleman's disease： a systematic review of 404 published cases. Ann Surg,2012,255(4)：677-684

[11]Huang S(黄爽), Zhou CJ, Jin M, et al.Clinical characteristics of 5 children with Castleman's disease and review of literature.Chin J Pediatr(中华儿科杂志),2010,48(8)： 625-628

[12]Parez N, Bader-Meunier B, Roy CC,et al.Paediatric Castleman disease： report of seven cases and review of the literature.Eur J Pediatr,1999,158(8)： 631-637

[13]Smir BN, Greiner TC, Weisenburger DD. Multicentric lymph node hyperplasia in children： a clinicopathologic study of eight patients. Mod Pathol,1996,9(12)：1135-1142

[14]Zhang ZD(张忠德), Xi ZJ, Wu XR, et al. Castleman disease in 9 cases and literature review.J Appl Clin Pediatr(实用儿科临床杂志),2005,20(5)：450-451

[15]Ardudt GJ,Kim SC,Stanley JR,et a1.Paraneoplastic pemphigus.An autoirnmune mueocutaneous disease associated with neoplasia.N Engl J Med,1990,323(25)：1729-1735

[16]Saeed-Abdul-Rahman I, Al-Amri AM.Castleman disease.Korean J Hematol,2012,47(3)：163-177

[17]Nikolskaia OV,Nousari CH,Anhalt GJ.Paraneoplastic pemphigus in association with Castleman's disease. Br J Dermatol,2003,149： 1143-1151

[18]Ocio E,Sanchez-Guijo F,Diez-Campelo M.Efficacy of rituximab in an aggressive form of multicentric Castleman disease associated with immune phenomena.Am J Hematol,2005,78(4)：302-305

[19]Hess G, Wagner V, Kreft A, et al.Effects of bortezomib on pro-inflammatory cytokine levels and transfusion dependency in a patient with multicentric Castleman disease.Br J Haematol,2006,134(5)：544-545