应用含丙硫异烟胺和对氨基水杨酸方案治疗耐多药肺结核致甲状腺功能减退分析

周美兰 张和武 王卫华 陈梓 陈聪 王坚杰 潘宏王凤华 梁军 焦新光

根据 WHO《耐药结核病规划管理指南》［1］及《第五轮中国全球基金结核病项目（二期）耐多药肺结核防治实施方案》（简称“项目实施方案”）［2］，耐多药肺结核需要至少4种有效抗结核药物方案治疗。除了选用敏感的一线口服药物、1种注射药物（氨基糖苷类及多肽类）和1种氟喹诺酮类药物外，常选用二线口服药物丙硫异烟胺（Pto）及对氨基水杨酸（PAS）组成治疗方案。但后2种药物可导致甲状腺功能减退（简称 “甲减”）［3－4］。笔者对 2008 年 8 月1日至2010年4月1日期间，武汉市结核病防治所应用含PAS及Pto标准方案治疗的106例MDR－TB患者甲状腺功能检测结果进行了分析。

资料和方法

一、病例选择

纳入第五轮中国全球基金耐多药结核病防治项目（以下简称“项目”）的患者中符合以下条件：（1）耐多药结核病患者；（2）接受耐多药结核病专家组制定的含Pto及PAS方案治疗；（3）排除甲状腺疾病、垂体或下丘脑性甲减者，以及因妊娠、糖尿病、应用糖皮质激素和胺碘酮、干扰素、保泰松等药物所致的甲减患者。2008年8月1日至2010年4月1日期间，武汉市结核病防治所应用含PAS及Pto标准方案治疗的 MDR－TB患者106例，其中男80例，女26例，年龄16～67岁，平均年龄（44．2±12．9）岁。根据甲减发生情况，分为甲减组（32例）和无甲减组（74例），其中甲减组根据是否进行左旋甲状腺素（L－T4）替代治疗，分为替代治疗组（19例）和未替代治疗组（13例）。

二、治疗方案

采取项目标准化治疗方案6PZA Km（Cm）Lfx（Mfx）Pto PAS／18PZA Lfx（Mfx）Pto PAS治疗［2］，疗程为24个月。对患者均采用全程督导管理。

三、药品来源

全球基金耐多药结核病项目提供的药物。其剂型、生产厂家见表1。

四、药物剂量

药物剂量根据患者体质量测算，见表2。

五、甲状腺功能检测主要指标及监测频率

用罗氏化学发光仪及配套试剂检测促甲状腺激素（TSH，正常值0．3～4．4mU／L）、血清游离甲状腺素（FT4，正常值8．07～26．27pmol／L）、游离三碘甲状腺原氨酸（FT3，正常值3．09～9．83pmol／L）。按照《项目实施方案》［2］，甲状腺功能检测频率为治疗前、治疗后3个月、治疗后6个月，随后每6个月1次，出现甲减征象及时监测。血清TSH异常者每月复查1次。

表1 全球基金耐多药结核病项目抗结核药物剂型和生产厂家

表2 项目标准方案抗结核药物剂量

六、药物性甲减的临床表现及诊断标准

各种原因导致甲减的典型临床表现有易疲劳、怕冷、嗜睡、腹胀、便秘、表情淡漠、颜面浮肿、心动过缓、黏液性水肿和乏力等。

治疗前血清TSH、FT4及FT3正常，治疗后血清TSH＞4．4mU／L，FT4及FT3正常或降低。

七、左旋甲状腺素替代治疗对象及方法

血清TSH水平升高，伴有下列3种情况之一：（1）有临床症状；（2）FT4降低；（3）FT3降低。

FT4或FT3下降或有临床症状者给予L－T4替代治疗，平均剂量58μg／d（12．5～125μg／d）；初始剂量为25～50μg／d，每2～3周增加12．5μg／d。TSH控制在正常范围后，L－T4逐步减至维持量12．5～25μg／d。替代治疗的疗程与抗结核治疗同步。完成抗结核治疗停药后，L－T4每2周按原剂量的1／4逐渐减量直至停药。

八、未替代治疗患者处理

单纯血清TSH增高、FT4及FT3正常、且无临床表现者，不予L－T4替代治疗，继续原抗结核方案治疗，每月监测甲状腺功能。

九、统计学处理

采用Excel表格建立数据库，SPSS 16．0软件进行统计分析。率的比较采用χ2检验，P＜0．05为差异有统计学意义。

结 果

一、甲减发生率

106例MDR－TB患者发生甲减32例（30．2%，32／106），男性患者甲减发生率为27．5%（22／80），女性患者为38．5%（10／26），男女之间比较，差异无统计学意义（P＞0．05）（表3）。甲减患者各年龄组之间比较，差异也无统计学意义（P＞0．05）（表4）。

表3 不同性别患者甲减发生情况

二、甲减临床表现情况

有临床症状5例（15．6%），其中黏液性水肿4例、乏力2例。用药后出现症状的时间平均为5．2个月（3～8个月），无临床症状27例（84．4%）。

表4 不同年龄组患者甲减发生情况

三、甲减发生时间类型

治疗6个月检测血清TSH诊断甲减29例（90．6%），治疗3个月、8个月和12个月各诊断1例（均占3．1%）。

四、血清TSH水平

32例患者血清TSH 平均水平50．2mU／L（6．4～160．0mU／L），其中TSH超过正常值上限且小于2倍者8例（25．0%）、2～倍者5例（15．6%）、4倍及以上者19例（59．4%）；32例中 FT4降低者17例（53．1%），FT3降低者12例（37．5%）。

五、替代治疗

19例（59．4%）患者血清TSH平均水平70．8mU／L（6．4～160．0mU／L），经过替代治疗以后，5例有症状患者均得到缓解；18例患者甲状腺功能检测恢复正常，1例患者治疗过程中因呼吸功能衰竭死亡。

六、未替代治疗患者

13例（40．6%）患者无甲减症状，血清TSH平均水平 19．9mU／L（6．6～34．7mU／L），FT4及FT3正常，不需要L－T4替代治疗。每月监测甲状腺功能，继续原抗结核方案治疗，疗程结束时停止Pto、PAS及其他抗结核药，复查血清TSH，1～3个月内恢复正常（中位数2．6个月）。

七、结核病治疗转归

106例 MDR－TB患者治愈73例（68．9%），其中甲减组治愈22例（68．8%，22／32），无甲减组治愈51例（68．9%，51／74），两组治愈率差异无统计学意义（χ2＝0．19，P＝0．66）。32例甲减患者中L－T4替代治疗组治愈13例（68．4%，13／19），未L－T4替代治疗组治愈10例（76．9%，10／13），两组治愈率差异无统计学意义（χ2＝0．28，P＝0．60）。106例 MDR－TB患者结核病治疗转归见表5。

讨 论

Pto和PAS作为二线口服抗结核药物，常用于MDR－TB标准化疗方案，需全疗程使用。两药联合应用时，早期不良反应多为食欲减退、恶心、呕吐等胃肠道反应，及肝毒性转氨酶升高，神经、精神不良反应等，Pto和PAS联合应用导致的甲减因起病隐匿、症状不明显常被忽视。国外文献报道PAS和（或）Pto导致药物性甲减发生率高达10%～40%［4－6］。其中Pto和PAS联合应用比单独应用其中任何一种药物引起的甲减的危险性大，发生率高达40%甚至更高［4］。国内尚未见相关文献报道。笔者分析2008年8月至2010年4月期间，应用含Pto及PAS标准方案治疗的106例 MDR－TB患者中，32例发生甲减，发生率为30．2%。

表5 106例MDR－TB患者治疗转归

一、Pto及PAS导致甲减的发生机理

合成甲状腺激素的原料有碘和甲状腺球蛋白，合成过程包括3个步骤：甲状腺腺泡聚碘、碘的活化、酪氨酸碘化与甲状腺激素的合成，在此过程中甲状腺过氧化酶促使碘活化。Pto及PAS两种药物抑制了甲状腺过氧化酶，影响碘的活化，导致甲状腺激素T3、T4合成障碍，分泌减少。T3、T4分别以两种形式存在：结合型甲状腺素（T3、T4）和游离型甲状腺素（FT3、FT4），两型可以相互转化。血液中FT3、FT4浓度过低时，通过下丘脑－垂体－甲状腺轴的生理反馈，促使垂体分泌TSH增多；同时作用下丘脑分泌促甲状腺激素释放激素（thyroid－stimulating hormone releasing hormone，TRH），使垂体分泌更多的TSH。血清TSH浓度增加，发生在FT3、FT4水平改变之前，当血清TSH＞4．4mU／L时，即可诊断甲减。

二、Pto及PAS用药剂量与甲减的关系

本研究中患者按体质量计算抗结核药物的剂量，对于体质量33～70kg患者，Pto 500～750mg／d，PAS 8g／d，与国内药典［3］规定的药物剂量大致相同（Pto 600～1000mg／d，PAS 8～12g／d），提示 Pto及PAS正常剂量使用下可发生甲减，应该引起重视。

三、Pto及PAS导致药物性甲减的临床表现

有易疲劳、怕冷、嗜睡、腹胀、便秘、表情淡漠、颜面水肿、心动过缓、黏液性水肿、乏力等。本组32例甲减患者中5例（15．6%）有症状，其中黏液性水肿4例、乏力2例；黏液性水肿例数相对较多。27例（84．4%）患者无临床表现，通过主动监测血清TSH诊断药物性甲减；本组患者甲减发病时间为3～12个月，与Chhabra等［7］报道的3～13个月相近。

四、Pto及PAS导致药物性甲减的处理方法

1．动态监测甲状腺功能：本研究发现多数患者（90．6%）甲减发病于抗结核治疗后6个月，结合WHO《耐药结核病规划管理指南（2008年紧急修订版）》［1］，建议在使用Pto和（或）PAS治疗 MDR－TB时，每6个月检测甲状腺功能；出现甲减症状后及时检测血清TSH、FT4及FT3水平。

2．L－T4替代治疗：根据患者临床症状，血清TSH、FT4及FT3水平，由内分泌专科医生确定是否替代治疗，原则为血清TSH水平升高，伴有临床症状和（或）FT4、FT3降低。本研究中替代治疗组TSH（平均70．8mU／L）明显高于未替代治疗组TSH（平均19．9mU／L）。19例（59．4%）患者进行L－T4治疗，剂量12．5～125μg／d，平均剂量58μg／d。当血清TSH降至正常范围时，L－T4逐步减至维持量（12．5～25μg／d）。替代治疗对本组所有患者有效，均能保持甲状腺功能正常，并且能继续Pto及PAS进行抗结核治疗。抗结核治疗疗程结束后，停用L－T4，所有患者的甲状腺功能均恢复正常（1例死亡患者除外）。13例未替代治疗者，停止Pto及PAS抗结核治疗，3个月内甲状腺功能均恢复正常。

五、减少Pto及PAS治疗致甲减发生的措施

Pto及PAS联合用药，甲减发生率高［4］。在二线抗结核药源充足及患者身体条件允许时，尽量避免Pto及PAS联合应用，可选择环丝氨酸（Cs）替代 PAS［8］。

综上所述，应用含Pto及PAS标准方案治疗MDR－TB，甲减的发生率较高；使用L－T4治疗能控制甲减，不影响MDR－TB抗结核治疗；停用Pto及PAS后甲状腺功能均恢复正常。相关文献报道不多见，随机对照研究更少。今后随着全球基金项目结束，可继续观察国内同类药品治疗MDR－TB患者甲减的发生情况。

［1］世界卫生组织．耐药结核病规划管理指南（2008年紧急修订版）．中国疾病预防控制中心结核病防治临床中心，世界卫生组织结核病研究培训合作中心，中华医学会结核病学分会，译．北京：中国疾病预防控制中心结核病防治临床中心，2008：60－111．

［2］中国全球基金结核病项目办公室．第五轮中国全球基金结核病项目（二期）耐多药肺结核防治实施方案．北京：中国全球基金结核病项目办公室，2008：30－31．

［3］中华人民共和国国家药典委员会．中华人民共和国药典．北京：中国医药科技出版社，2010：781－792．

［4］Furin JJ，Mitnick CD，Shin SS，et al．Occurrence of serious adverse effects in patients receiving community－based therapy for multidrug－resistant tuberculosis．Int J Tuberc Lung Dis，2001，5（7）：648－655．

［5］Shin SS，Pasechnikov AD，Gelmanova IY，et al．Adverse reactions among patients being treated for MDR－TB in Tomsk，Russia．Int J Tuberc Lung Dis，2007，11（12）：1314－1320．

［6］Francis J．curry national tuberculosis center and california department of public health．Drug－resistant tuberculosis：a survival guide for clinicians．2nd Ed．San Francisco：Francis J．curry national tuberculosis center，2008：146－167．

［7］Chhabra N，Gupta N，Aseri ML，et al．Analysis of thyroid function tests in patients of multidrug resistance tuberculosis undergoing treatment．J Pharmacol Pharmacother，2011，2（4）：282－285．

［8］中国全球基金结核病项目办公室．中国全球基金结核病项目（一期）实施细则．北京：中国全球基金结核病项目办公室，2012：41－42．