应用线性探针技术与传统药敏试验检测耐药结核病的成本比较

李强 夏辉 欧喜超 赵冰 逄宇 赵雁林

中国是全球22个结核病高负担国家之一，也是全球27个耐药结核病高负担国家之一。中国耐多药肺结核防治管理工作方案要求在地市级定点医疗机构开展耐药肺结核诊断，目前我国常规应用培养和药 物 敏 感 性 试 验 （drug susceptibility testing，DST）检测结核分枝杆菌对抗结核药物的耐药性，耗时长达3个月。基于分子生物学的线性探针（line probe assay，LPA）快速检测方法可在1～2d诊断出耐药结核病，灵敏度和特异度高［1－3］，大大缩短了耐药结核病的报告时间，被WHO推荐用于耐多药结核病患者的诊断［4］。

商业化的LPA试剂在市场上价格较高，且LPA检测对实验室条件及实验室人员要求严格，结核病规划的管理者和政策制定者非常关注其检测总体成本。本研究在中国卫生部与比尔及梅琳达·盖茨基金会结核病防治项目（简称“中盖项目”）的支持下，在2010年4月至10月期间，采用LPA与传统DST在4家地市级结核病医院实验室开展结核病患者耐药性检测，对两种检测方法的成本进行比较分析，为在中国结核病实验室选择合适的检测方法提供成本依据。

资料和方法

一、研究现场

以正在开展中盖项目LPA应用评估的江苏省连云港市第四人民医院（简称“连云港四院”）、内蒙古第四人民医院（简称“内蒙古四院”）、河南省开封市肺科医院（简称“开封市肺科医院”）和重庆市永川第二人民医院（简称“永川二院”）4家地市级结核病专科医院作为研究现场。

二、数据收集和整理

2010年4—10月LPA现场评估期间，所有实验室均按其日工作量情况选择低、中、高3个不同样本量收集与实验操作相关的所有费用，建筑、设备和人员等收集观察期间所占用的时间（如min）、耗材和试剂收集实际使用量以相应单位（如个、m、g、ml等）进行量化收集，避免由于日工作量差异较大导致实验成本的偏移。

具体方法参照Sohn等［5］描述方法进行收集，包括：（1）管理成本：指维持实验室正常运转的基本费用，如水、电、办公费、清洁、废弃物和垃圾处理、安保，也包括培训和质量保证相关费用等。（2）建筑设施：包括建筑、改造及维修费用。（3）仪器设备：包括购买、维修、维护费用。（4）试剂和耗材：包括涂片镜检相关试剂、耗材及个人防护相关费用。（5）人工：包括与涂片镜检相关人员工资、福利、津贴费用。

实验室耗材和试剂按其实际的采购单价结合消耗量计算，DST仅包括利福平和异烟肼两种药物。根据每批次试验收集的数据计算总体成本，根据检测的样本量，计算平均每个样本的检测成本。所有涉及外币的费用，计算时以2010年兑换人民币的汇率进行估算。

三、统计学方法

两样本间均数差异显著性检验采用t检验，P＜0．05为差异有统计学意义。

结 果

一、LPA与传统DST进行耐药性检测的单位成本

DST检测1例患者耐药性的平均成本为365．8元，其中培养和药敏分别为136．5元和177．9元，分别占总成本的37．32%和48．63%。在4个实验室中，永川二院的单位检测成本最高，为411．5元，开封市肺科医院单位检测成本最低，为303．6元。LPA的单位检测成本平均为201．0元，其中“杂交”占总成本的70．45%（约141．6元）。在4个实验室中，开封市肺科医院的单位检测成本较低，仅167．1元，连云港四院最高，为219．9元（表1）。

使用LPA进行结核分枝杆菌耐药检测的单位成本比DST降低了164．8元，降低了45．05%（164．8／365．8），差异具有统计学意义（t＝32．28，P＜0．01）。各实验室LPA的单位检测费用均低于DST（P＜0．01），且检测成本的各要素均有下降，尤其以管理、建筑设施成本的下降最为明显（表2）。

二、LPA 与传统DST检测 MDR－TB的成本比较

以4个实验室单位检测成本为基础，使用LPA检出1例MDR－TB患者的平均成本是2794．4元，远低于传统DST检出1例MDR－TB患者的平均成本（4689．7元）。连云港四院LPA检出 MDR－TB的平均成本最低（1515．7元），开封市肺科医院LPA的平均成本最高（4232．6元）（表3）。

三、推算不同检测灵敏度情况下LPA和传统DST检出MDR－TB的成本

以本次研究中LPA和传统DST实际检测成本推算发现，随着筛检人群中 MDR－TB所占比例升高，应用LPA和传统DST发现1例MDR－TB的平均成本逐渐减少。在某一筛检人群中，随着LPA技术的灵敏度升高，LPA检测的平均成本逐渐降低，与传统DST的平均检测成本差异逐渐缩小。当LPA检出MDR－TB的灵敏度大于60%时，在任何人群不同 MDR－TB所占比例下，使用LPA检出1例MDR－TB的成本均低于传统DST（表4）。

表1 不同实验室LPA和传统DST的检测成本比较（元，人民币）

表2 不同医院实验室两种方法检测成本比较（元，人民币）

表3 不同实验室使用LPA和传统DST检出1例MDR－TB的平均成本

表4 在LPA不同检测灵敏度时与传统DST检出1例耐多药结核病患者的平均成本比较

讨 论

近年来国际上涌现出许多结核病诊断新技术。每一种新的诊断技术应用前，都要考虑其与现有的常规诊断技术在实施以及应用可持续性等方面的成本［6－8］。为了推广新诊断技术，创新诊断基金会（FIND）在评估新技术应用的成本分析方面应用“要素法”做了很多研究［9］。本研究中，笔者按照“要素法”收集数据，分析比较使用传统DST和LPA检测每例结核病患者耐药性的平均成本。

研究结果显示传统药敏检测每例患者平均成本为365．8元，用LPA检测每例患者的平均成本为201．0元。检测1例结核病患者是否耐药，LPA较传统DST节省164．8元，平均成本降低约45．05%，差异具有统计学意义，与其他研究结果报道相符［10－11］。

与传统DST比较，所有4个实验室LPA方法检测耐药性的平均成本均有不同程度降低，从成本收集的各组成要素来看，LPA方法的各项组成要素的费用均比传统药敏的费用大幅度降低，其中以房屋建筑、仪器设备和管理成本降幅最大，这与LPA检测设备简单、检测时间短密切相关。4个实验室中，LPA检测的平均成本连云港四院最高，分析原因是连云港四院实验室为新建负压实验室，管理成本高，且与分子生物学操作使用的耗材采购价格昂贵有关。无论是传统DST还是LPA检测成本中，永川二院实验室人工成本都明显高于其他实验室，现场发现永川二院实验人员工资水平明显高于其他实验室。

对不同实验室发现1例MDR－TB患者成本分析发现，使用LPA检出1例MDR－TB患者的平均成本比传统DST节省1895．3元。各地区筛检人群中MDR－TB检出率不同，两种方法检出1例MDR－TB患者的平均成本差异较大。开封市肺科医院MDR－TB检出率为3．73%，传统DST检出1例 MDR－TB成本为8139．4元，LPA检出1例 MDR－TB成本为4232．6元；连云港四院 MDR－TB患者检出率为16．98%，单位 MDR－TB 患者检出成本为2263．3元，LPA单位 MDR－TB患者检出成本为1515．7元。可见，筛检人群中 MDR－TB检出率越低，LPA检测成本降低幅度越大。

以传统DST为金标准，笔者推算不同地区人群中MDR－TB检出率和不同LPA检测灵敏度下发现1例 MDR－TB的成本。结果发现，筛检人群中MDR－TB检出率越高，LPA检出 MDR－TB的单位成本越低。在同一地区，随着LPA检测灵敏度升高，发现MDR－TB的单位成本也逐渐降低。如果按照筛检人群中MDR－TB检出率为10%，LPA检测灵敏度为60%推算，LPA检出MDR－TB单位成本为3349．1元，检出每例 MDR－TB的成本较传统DST降低308．5元，减少8．43%；如果LPA检测灵敏度能达到70%，检出每例 MDR－TB的平均成本降低786．9元，减少21．51%。可见，在任何人群、任何MDR－TB检出率的情况下，LPA灵敏度不低于60%时，LPA检出1例MDR－TB的单位成本都要低于传统DST，且随着LPA检测灵敏度的升高成本逐渐降低。

此外现场研究发现，开展LPA工作需要建立标准的临床基因扩增实验室，现场数据显示，总体一次性投入费用约为50万元，包括房屋改造及设备投入。根据本次成本研究结果，LPA检测耐药性的单位平均成本比传统DST降低164．8元。如果按照设备可以使用10年估算，每年检测1000例患者，那么使用LPA 10年可节省164．8万元，将远超过一次性投入费用。结合LPA检测耐药报告时间短，有利于患者早期诊断和早期治疗，从成本角度可以考虑在地市级结核病医院实验室应用。

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