重组改构人肿瘤坏死因子-α治疗老年非小细胞肺癌恶性胸腹水1例并文献复习

汪海涛，林 洁，朱宏丽，冉海红

解放军总医院 南楼血液科，北京 100853

恶性胸、腹水是晚期恶性肿瘤的常见并发症之一，治疗手段包括内科的利尿剂、穿刺及置管引流、浆膜腔局部给药(硬化剂、化疗药物)及外科的腹腔静脉分流术，但一部分患者对常规治疗无效，又不能耐受外科手术。对于肿瘤原发部位不同的恶性浆膜腔积液患者来说，局部使用TNF-α是一种有效的姑息性治疗手段[1-2]。国内外已有多篇文献报道局部应用TNF-α对恶性胸、腹水疗效良好，不良反应小，并且对鉴别诊断也有一定意义[1-5]。但有关TNF-α用于治疗肺癌引起的腹水未见报道，我们应用rmhTNF-α治疗1例晚期非小细胞肺癌患者恶性胸、腹水疗效良好，并对其临床资料进行回顾性分析，报告如下。

病例资料

1 病史 患者男性，76岁，既往有骨髓增生异常综合征10年，先后给予红细胞生成素、左旋咪唑、一叶秋碱治疗后，血象恢复正常，2002年起停用所有药物。2008年8月因“干咳伴胸闷2周”来诊，门诊胸片显示左下肺不张伴左侧胸腔积液。入院后胸部CT发现双侧胸腔积液，左肺肺门部阴影伴左下肺不张，右肺上叶后段磨玻璃样结节影，可见毛刺、血管集束征。行超声引导下胸腔穿刺引流术，引流出胸水约800 ml，并在胸水中发现腺癌细胞，PET/CT检查未见远处转移，诊断为左肺腺癌(T4N0M0Ⅲb期)，右上肺细支气管肺泡癌。先后给予长春瑞宾＋顺铂、吉非替尼(250 mg/d)、厄洛替尼(150 mg/d)联合自体CIK细胞输注等治疗，复查PET/CT发现原有高代谢灶摄取增加；左侧腋窝淋巴结、肝、左肾上腺、腹腔多个淋巴以及骨转移，肺癌持续进展，患者一般情况较差，并出现腹胀症状，查体见移动性浊音(+)，腹腔穿刺引流出血性腹水2 000 ml，并在腹水中发现腺癌细胞。给予利尿剂及置管引流，间断输注红细胞、人血白蛋白、新鲜冷冻血浆等治疗，不能有效控制恶性腹水，并出现严重低蛋白血症，输注白蛋白和血浆难以纠正，血制品的需要量也明显增加。上述内科常规治疗疗效不佳，患者又不能耐受腹腔静脉分流术，文献报道局部应用IL-2、TNF-α可有效控制恶性胸、腹水，此例患者腹腔注射IL-2疗效不佳，而应用rmhTNF-α(500万U/d)治疗后，腹水控制良好，引流量一度减少至0(图2)。4个月后患者诉胸闷明显，胸腔B超提示患者胸腔积液复发，胸腔置管引流出血性胸水最多达1 600 ml，再次给予IL-2效果差，给予rmhTNF-α(200万U/d)胸腔内注射，肺部CT提示胸水减少(图1)。经过rmhTNF-α胸、腹腔注射，患者胸闷、腹胀等症状缓解，电解质紊乱和低蛋白血症得到纠正，生活质量得到很大提高。但这并不能阻止原发病持续进展，最终患者死于肺癌广泛转移，尸检提示双肺弥漫性中分化乳头状腺癌伴大片坏死及砂粒体形成，双肺呈弥漫淤血、水肿伴出血改变，肺癌侵及胸膜、膈肌和主动脉外膜；伴肝脏、胰腺、网膜、胃、大肠、膀胱等广泛转移。

2 治疗 患者留置胸腔和腹腔引流管，每天9：00打开引流管，放尽胸、腹水并记录引流量后，分别注入地塞米松磷酸钠注射液2 mg、5 mg，然后将rmhTNF-α(上海赛达生物药业股份有限公司，50万U/支)溶于20 ml 0.9%氯化钠注射液并注入胸、腹腔(剂量分别为200万U、500万U)，嘱患者定时变换体位，使药物均匀分布于体腔。根据血常规和生化结果，给予人血白蛋白、新鲜冷冻血浆、去白细胞红细胞、机采血小板等支持治疗。

3 治疗前后影像学变化 1)胸部CT提示胸腔注射rmhTNF-α 55 d后胸水减少，根据WHO(1981)评价标准，患者胸腔积液减少＞1/2，并且持续时间＞30 d，达到部分缓解(图1)；2)治疗前腹部B超显示腹水分布于肝脏周围、肠间隙、左右髂窝及直肠窝，最深约8.1 cm；给予rmhTNF-α腹腔注射后复查B超腹水消失。根据WHO(1981)评价标准，患者腹水完全消失＞30 d，达到完全缓解。

4 治疗前后腹水引流量变化 给予腹腔连续注射rmhTNF-α，第1天腹水引流量为1 600 ml，第2天腹水很快下降，之后引流量一直在100 ml以下(图2)，治疗前后腹水引流量差异有统计学意义(P=0.000 1)。

5 治疗后血制品总需要量减少 rmhTNF-α治疗前30 d输注去白细胞机采血小板6 U，平均1次/5 d；输注新鲜冷冻血浆34 U，平均1次/3 d；输注红细胞的总量为14 U，平均1次/4 d。rmhTNF-α治疗后，30 d输注去白细胞机采血小板3 U，平均1次/10 d；输注新鲜冷冻血浆的总量为6 U，共输注2次，平均1次/15 d；输注红细胞的总量为8 U，共输注4次，平均1次/7 d(图3，图4)。

图 1 胸腔注射rmhTNF-α后胸部CT显示胸水减少 A： 治疗前； B： 治疗后Fig. 1 Chest CT showing reduced pleural effusion before (A) and after (B) intra-thoracic injection rmhTNF-α

表3 三种治疗方法的不良反应比较Tab. 3 Side-effects of 3 treatment modalities(n, %)

图 2 rmhTNF-α治疗后腹水引流量减少(左)图 3 rmhTNF-α治疗对血制品输注总量的影响(右)Fig. 2 Reduced volume of ascites after treatment with rmhTNF-α(left)Fig. 3 Effect of rmhTNF-αon total infusion amount of blood products(right)

讨 论

应用关键词“恶性腹水”、“恶性胸水”、“肿瘤坏死因子”在生物医学文献服务系统和PubMed中共检索到24篇相关文献。文献所报道引起恶性胸、腹水最常见的肿瘤分别是肺癌(72.4%)、胃癌(42.9%)，见表1。浆膜腔局部给药治疗恶性胸、腹水的常见药物分三种：TNF-α、化疗药物、TNF-α联合其他药物，它们的疗效和不良反应见表2、表3。目前尚没有TNF-α治疗肺癌引起的恶性腹水的报道，作者报道1例肺癌引起的恶性胸、腹水患者，给予腹腔内注射rmhTNF-α(500万U/d)，腹水控制良好，曾达到完全缓解，胸水也达到部分缓解，同时血制品的总需要量减少(图3)，输注血制品的时间间隔拉长(图4)，TNF-α对肺癌引起的恶性腹水也有较好的疗效。

图 4 rmhTNF-α治疗后输注血制品的时间间隔延长 A、 B、 C分别是血小板、 新鲜冷冻血浆、 红细胞Fig. 4 Prolonged infusion interval of platelets (A), fresh frozen plasma (B), and red blood cells (C)

复习24篇浆膜腔局部给药治疗恶性胸、腹水的文献，TNF-α单药治疗恶性胸、腹水的总有效率分别为83.7%、82.7%，不良反应以发热、寒战等流感样症状居多，可通过非甾体类抗炎药预防；而TNF-α联合化疗药物治疗的总有效率并没有明显增加，反而会增加肝肾功能受损、血细胞减少等较为严重的不良反应，可见TNF-α单药方案优于TNF-α联合其他药物方案(表2)。另外，文献中TNF-α的用法多为间断性用药，单次注射剂量多在1 000万U以上，与之相关的流感样症状发生率较高(表3)，但作者报道的这例老年非小细胞肺癌患者，对rmhTNF-α耐受良好，在长达8个月的用药过程中，没有出现与用药相关的发热、寒战等不适，这可能与我们应用连续小剂量方案有关。

有关TNF-α控制恶性浆膜腔积液的确切机制，目前尚不清楚。我们认为TNF-α可能从以下几个方面影响恶性胸、腹水的形成：1)直接或间接抑制肿瘤生长：Manda等[6]分别给Meth A纤维肉瘤等5种荷瘤小鼠的尾静脉注射rmTNF-α，发现肿瘤生长受到抑制，小鼠的生存期不同程度地延长。Ando等[7]甚至发现在治疗非小细胞肺癌方面，TNF-α可能对吉非替尼耐药的病例有效。2)促进肿瘤血管血栓形成，使肿瘤缺血坏死：rhTNF-α能选择性引起新生血管的循环障碍，导致血栓生成，进而使肿瘤坏死[8]。3)抗肿瘤新生血管形成，减少渗出：肿瘤的新生血管由于内皮细胞不成熟，具有很高的通透性，可渗出大量液体。Patterson等[9]发现TNF-α能阻碍血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)诱导的人内皮细胞DNA合成，并可下调VEGF受体的表达，TNF-α可能通过调节VEGF特异性通路来发挥抗血管生成作用。

综上所述，TNF-α是一种作用非常广泛的细胞因子，有关TNF-α治疗恶性胸、腹水的用药方案、机制还不甚明了，对TNF-α治疗恶性浆膜腔积液进行系统的研究显得很有必要，或许能给恶性胸、腹水患者带来新的希望。

1 Rauthe G， Sistermanns J. Recombinant tumour necrosis factor in the local therapy of malignant pleural effusion［J］. Eur J Cancer， 1997，33（2）： 226-231.

2 尹晓玲，史曦凯，李少林，等．RmhTNF治疗恶性腹水疗效观察［J］.武警医学院学报，2009，18（2）：117-119．

3 吴清，李平，张小燕. 肿瘤坏死因子治疗46例消化道肿瘤所致恶性腹水的疗效观察［J］. 第二军医大学学报，2006，27（4）：封三.

4 鲁伟，崔光莹，刁宏燕．多项指标联合检测腹水临床意义研究［J］.中国实用内科杂志，2011，31（4）：285-287．

5 董西林，王雅娟，李家芝，等．胸腔积液中肿瘤坏死因子、癌胚抗原和神经元特异性烯醇化酶的检测及诊断价值研究［J］.实用肿瘤杂志，2009，24（2）：139-142．

6 Manda T， Shimomura K， Mukumoto S， et al. Recombinant human tumor necrosis factor-alpha： evidence of an indirect mode of antitumor activity［J］. Cancer Res， 1987， 47（14）： 3707-3711.

7 Ando K， Ohmori T， Inoue F， et al. Enhancement of sensitivity to tumor necrosis factor alpha in non-small cell lung Cancer cells with acquired resistance to gefitinib［J］. Clin Cancer Res， 2005， 11（24 Pt 1）： 8872-8879.

8 Shimomura K， Manda T， Mukumoto S， et al. Recombinant human tumor necrosis factor-alpha： thrombus formation is a cause of antitumor activity［J］. Int J Cancer， 1988， 41（2）： 243-247.

9 Patterson C， Perrella MA， Endege WO， et al. Downregulation of vascular endothelial growth factor receptors by tumor necrosis factoralpha in cultured human vascular endothelial cells［J］. J Clin Invest， 1996， 98（2）： 490-496.