血管内超声评价中药干预冠脉临界病变的研究概况

张振鹏，李 军，冯 玲，任 丽，王 阶

随着冠状动脉CT和冠状动脉造影在冠心病诊断中的广泛应用，临床发现了大量的冠状动脉临界病变患者（指冠状动脉造影直径法测定狭窄程度40%～70%的病变），对于此类患者，积极采用中西药物干预病变，以其能够改变斑块性质，延缓斑块进展，防止冠脉狭窄的进一步加重，预防急性冠脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）、心性猝死等心脏事件的发生。同时结合现代先进技术——血管内超声（intravenous ultrasound，IVUS）作为诊断和评价标准，客观、定量地分析中药干预临界病变的效果，研究将具有重要的理论和临床意义。

1 临界病变具有重要的临床意义

冠状动脉临界病变是指冠状动脉造影直径法测定狭窄程度30%～70%的病变，是冠状动脉粥样硬化性心脏病的一个特定阶段，其生理、病理特点同冠心病相一致。临界病变这一特定阶段在冠心病的发生、发展、恶化、转归中具有重要的意义。Falk等[1，2]研究表明，65%的急性心肌梗死患者，其发病前的冠脉造影提示冠状动脉病变仅为中等程度的狭窄，是斑块破裂诱发急性血栓形成，造成血管急性闭塞。PRISM－PLUS研究中，1 491例ACS患者发病4d后接受冠脉造影，24%的罪犯血管狭窄小于50%，23%罪犯血管狭窄介于51%～70%。TIMIⅢA试验中，391例患者胸痛后24h内接受造影检查，结果14%患者没有超过≥60%的病变，6%的患者狭窄程度≤20%，7%的患者仅有不规则斑块。提示不仅狭窄程度和斑块大小是决定ACS的主要因素，更重要的是斑块的不稳定性（易损性斑块）参与了急性发病，其特征为：较大的脂质池、薄的纤维帽、斑块破裂、斑块内出血、炎性细胞的浸润等[3，4]，而大量临界病变患者存在不稳定斑块（易损性斑块）。因此，如何对冠脉临界病变和不稳定斑块进行积极干预，将影响冠心病终点事件的发生，研究此特殊阶段干预方法将对冠心病的防治具有重要意义。

2 药物干预临界病变具备优势

尽管介入治疗和外科手术使冠心病的治疗方法有了很大进展，但由于介入本身存在一定的并发症和再狭窄的风险，所以临界病变是否需要介入治疗，一直存在争议，也有大量的研究通过追踪预后和心脏终点事件来论证不同方法的优劣。通常认为冠状动脉直径狭窄程度≥70%为介入治疗的病变适应证（左主干病变≥50%），而＜70%的病变则以药物治疗为主。众多研究证实冠脉临界病变患者行血运重建后的临床结局并不优于药物保守治疗。

Courtis等[5]以心肌血流储备分数（FFR）为评价方法，将冠脉临界病变患者分为血运重建组和药物治疗组，随访（43±7）个月，结果发现心绞痛症状在血运重建组多于药物治疗组（P＝0.002）。提示冠脉临界病变患者行血运重建后，可能有较高的心脏事件和较频繁的心绞痛发生。DEFER试验[6]入选235例冠脉临界患者，以FFR＜0.75作为行冠脉介入术（PCI）的标准，术后随访5年结果提示：PCI组的心源性猝死和心肌梗死的风险较药物治疗组并未明显下降。D’Andrea等[7]对冠脉造影证实为中度狭窄的患者根据左前降支的冠脉血流储备（CFR）分为两组，CFR≤2者行经皮冠状动脉腔内成形术（PTCA），CFR≥2者进行药物治疗，观察终点事件。随访（43±11）个月，两组心脏性死亡事件差异无统计学意义，而从医疗费用方面提示对冠脉中度狭窄的病人可以采用药物治疗。有研究回顾分析100例准备行PCI的临界病变患者，经检查发现FFR≥0.75，决定延迟PCI，随访18个月，2例患者非心因性死亡，90例患者无任何冠心病事件发生，且心绞痛加拿大心血管病学会（CCS）评分较基线水平下降0.7分±0.9分（P＜0.0001），8例患者发生心脏事件，而只有其中的4例患者病变发生在临界处[8]。荟萃分析研究提示，临界病变伴有易损斑块介入治疗后，其再狭窄率高[9，10]。COURAG研究结果也显示对于稳定的冠心病患者介入治疗与药物治疗相比，并不能有效降低远期的主要心脏事件的发生率，强化药物治疗并指导患者改变生活方式（戒烟、运动）仍是最重要的基本治疗。

3 血管内超声是评价药物治疗的重要手段

在评价冠脉狭窄的方法上，IVUS和FFR通过精确测量病变的解剖学和生理学特点来定义病变的严重程度。冠状动脉造影虽然是公认的评价冠心病的金标准，可以显示冠状动脉的整体轮廓、定量分析冠状动脉的狭窄程度，但却有一些众所周知的缺陷。它提供的是一个冠状动脉管腔而非管壁的平面透视，而动脉粥样硬化主要是动脉壁的病变。对比血管内超声和冠脉造影的评价效果，已经冠脉造影显示中度狭窄的患者，IVUS发现有很高比例的重度狭窄[11]，提示冠状动脉造影有可能低估血管狭窄的严重程度，因为与狭窄段血管比较的参考血管段可能受弥漫性动脉粥样硬化进程的累及。IVUS与冠脉造影不同，是利用导管头端上的小型超声探头来获取冠状动脉的断层图像，它提供的是动脉管腔和管壁的断面影像，因此不仅能够测量管腔大小和结构，还可以评价斑块的组成、形状和体积，尤其是斑块的不稳定性，这些斑块特征可以直接决定冠状动脉粥样硬化的临床表现形式。IVUS技术已经成为目前检测冠心病的一种比较成熟、安全、精确和可重复的方法。目前IVUS在临床主要应用于如下3个方面。

3.1 选择PCI适合病例 目前常用最小管腔面积≤4.0mm2作为IVUS指导PCI干预的指征（左主干病变除外）。有研究在110处造影提示为临界病变中有46处IVUS提示最小管腔面积≤4.0mm2，对这些病变进行了介入治疗，提示冠脉造影可能会低估冠脉狭窄程度，这与其他研究的结果一致[12]。

3.2 指导PCI并评价近期、远期效果 IVUS比冠脉造影能更有效地指导ACS临界病变支架的植入和实时评价手术效果。例如，在IVUS指导下的高压力（18atm～20atm）球囊后扩张可使87.5%贴壁不良的病变进一步得到改善。IVUS指导的ACS临界病变支架植入获得较高的即时成功率和远期成功率[13]。

3.3 评价中西药物对病变斑块的影响 他汀类药物对冠状动脉斑块退缩及其成分的影响已有众多的研究[14，15]，而中成药脑心通胶囊和诺迪康胶囊在冠脉临界病变研究中也取得了一定的进展[16，17]。

4 以血管内超声频普分析虚拟组织学成像评价中药干预临界病变研究

基于射频技术的血管内超声频普分析虚拟组织学成像（virtual histology，VH－IVUS）是一种新的血管内超声后处理技术，它可以提供更多冠状动脉粥样硬化斑块的组成成分和形态学信息，根据不同组织的射频频谱数据重建图像，提供类似于病理学的组织影像，从而识别不同类型的斑块，比较与传统的血管内超声，VH－IVUS能够更加准确和定量评价不稳定斑块的主要成分（纤维成分、脂肪成分、钙化成分），为冠心病患者的治疗评价提供一种良好的证据[18]。以VH－IVUS为研究平台，精确评估冠脉临界病变的性质，定量分析中药干预冠脉斑块的变化，客观评价中医药干预临近病变斑块的效果。

4.1 筛选临床疗效确切的中成药 中草药及中成药药物治疗冠心病具有悠久的历史，速效救心丸、血府逐瘀丸等药物具备大量的临床和实验基础。筛选临床使用具有确切疗效的中药作为研究对象可以进一步深入揭示中药预防和治疗冠心病的具体机制，为中药干预临界病变和不稳定斑块提供重要证据。

4.2 将VH－IVUS作为评价手段 中药干预临界病变和不稳定性斑块的效果如何，能否起到稳定、甚至逆转斑块的重要作用？这需要VH－IVUS为评价手段，客观、定量的分析临床结果，一方面评价中药对冠状动脉斑块体积的影响，另一方面测量中药对斑块构成成分的影响，期望从斑块体积和斑块性质两个重要方面做出回答。

4.3 长期随访、循证研究 冠脉临界病变和不稳定斑块的干预需要一定的时间，综合临床试验的结果可以发现观察周期通常在6个月以上。针对中药治疗的患者设计随机、对照、盲法、模拟、长期随访的循证研究，定期复查VH－IVUS、评价症状和体征变化、记录临界病变相关血清标志物的波动、摸索中医证型和病机的转归，相关研究数据将可能直观地揭示中药干预临界病变斑块的作用，同他汀类药物同时成为造福人类的重要工具。

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