肿瘤相关性贫血的研究进展

相娜娜 综述;程继荣，邵国安 审校

(新疆医科大学第五附属医院肿瘤诊疗中心，新疆乌鲁木齐830011)

肿瘤相关性贫血(cancer-related anemia，CRA)指由于肿瘤本身或肿瘤患者经治疗引起的贫血。据统计，贫血的发生率与肿瘤的类型、严重程度有关，在接受放、化疗的肿瘤患者中，贫血的发生率为70% ～90%［1］。CRA不但降低了患者的生活质量(quality of life，QOL)，也是预后不良的指标之一，故应积极纠正CRA。作者对CRA的研究进展进行如下综述。

1 CRA的原因

CRA多为综合因素所致。目前认为主要有以下原因:肿瘤相关的出血、肿瘤患者手术的失血性贫血、免疫性或非免疫性溶血、营养缺乏致红细胞成熟障碍、骨髓被肿瘤组织浸润、放化疗引起的骨髓抑制、慢性疾病性贫血(anemia of chronic disease，ACD)。尤其是ACD发生、发展与多种炎性因子(如 TNF、IL-1、IFN-γ)所致的铁利用障碍、红系分化和增殖受损、红细胞寿命缩短、骨髓对促红细胞生成素(erythropoietin，EPO)的反应钝化等有关［2］。

2 CRA对患者QOL和治疗的影响

2.1 贫血对肿瘤患者QOL的影响 贫血可引起肿瘤组织缺氧，致患者出现头晕、头痛、心悸、胸闷、乏力、食欲不振、恶心、腹部不适等，严重者可发生心功能不全，使患者的QOL降低。其中疲劳感是患者最常见的主诉，也是影响肿瘤患者QOL的重要因素［3］。Crawford等［4］研究了肿瘤患者治疗贫血后贫血改善情况与QOL改善程度间的关系，结果发现血红蛋白水平与KPS评分之间存在相关性，血红蛋白较治疗前上升超过20 g·L－1的患者，QOL的改善明显，而血红蛋白维持在110～130 g·L－1的患者QOL受益最为明显。

2.2 贫血对肿瘤患者治疗的影响 Harada等［5］研究认为，贫血使肿瘤细胞缺氧、放射敏感性降低和促进肿瘤进展，缺氧诱导因子－1在其发生、发展中起重要作用。另外，有研究［6］提示CRA是影响肿瘤患者化疗疗效及生存率的独立预后因素。慢性缺氧可诱导多种基质降解酶及生长因子的表达增加，从而利于内皮细胞增殖、迁移，促进新生血管形成;并诱导多种促凝因子的表达，使肿瘤细胞更易于浸润和转移［7］。因此在放化疗过程中纠正贫血，可改善患者的QOL，进一步提高生存率。

3 CRA的治疗方法

目前CRA的治疗主要包括输血、红细胞生成刺激因子(erythropoiesis stimulating agents，ESAs)、补充铁剂以及更改治疗方案这4个方面。但NCCN和EORTC均指出，对于CRA的治疗要首先评估除肿瘤本身及治疗以外其他原因所致贫血，如营养缺乏、缺铁、出血或溶血，并加以纠正。在除外这些因素后，对CRA患者，需进一步评估贫血的严重程度、是否有伴随症状或并发症、是否需要立即处理等，根据评估结果选择个体化的治疗方案。

3.1 输血治疗 多年来，输注全血或红细胞是治疗CRA的主要方式，但是输血后产生的免疫抑制作用可能会促进肿瘤细胞的生长。目前越来越多的研究证实，过多的输血可能会导致肿瘤复发，肿瘤患者生存率下降及预后不良。Atzil等［8］报道肿瘤患者输血加速肿瘤扩散，在此实验模型中库存血的老化红细胞起到了重要作用。围手术期异体输血与患者预后有关，尤其是手术后肿瘤患者，输血的免疫抑制作用可对接受手术治疗的肿瘤患者的预后造成不良影响，导致肿瘤细胞发生免疫逃逸，有助于肿瘤复发及诱发转移［9］。要权衡利弊后对患者谨慎输血，根据中国输血法规定［10］，在 CRA 患者血红蛋白水平下降至60 g·L－1之前，原则上不应考虑输血治疗，而当患者血红蛋白＜60 g·L－1，或出现临床症状、有并发症、高风险急需纠正缺氧状态时，或对EPO治疗无效的慢性症状性贫血以及在没有时间和机会接受EPO治疗的严重贫血者可考虑输血治疗。

3.2 补充铁剂治疗 补充铁剂也是治疗CRA所必须的。近年来，除肿瘤相关的治疗外，CRA的另一方面病因ACD也越来越受到重视。ACD患者虽骨髓铁储备充足，但血清铁水平低下，说明不是铁缺乏，而是铁的利用障碍。这种症状被称为功能性铁缺乏症［11］。研究亦表明补充铁剂能提高抗贫血治疗的疗效。NCCN和EORTC均认为功能性铁缺乏者静脉补铁优于口服补铁［12］。最近的一项荟萃分析［13］表明:相比单用ESAs而言，肠道外补铁可减少23%的输血风险，增加29%的ESAs对血红蛋白的反应。相反，口服补铁却不能增加血红蛋白反应和减少输血率。

3.3 ESAs治疗 从20世纪90年代开始ESAs成为治疗CRA的重要方法。ESAs包括EPO和darbepoietin-α。EPO的作用机制:加速骨髓红系造血的恢复、补充内源性EPO的相对和绝对不足。目前临床上应用最多的EPO为重组人促红细胞生成素(recombinant human erythropoietin，rhEPO)，rhEPO 有2种亚型:epoetin-α和epoetin-β，两者氨基酸组成及顺序相同，差别在于两者的糖型组成不同，epoetin-α含有较多的N－乙酰氨基葡萄糖和N－乙酰神经氨酸，总的含糖量也较epoetin-β高。目前两者均被应用于CRA的治疗，虽结构上略有差异，但两者的临床疗效及毒副反应相似。darbepoietin-α是一种新型红细胞生成刺激蛋白，比EPO具有更长的半衰期、更高的生物活性，临床疗效及毒副反应也相似。临床上目前应用最多的ESAs仍然是EPO。

3.3.1 EPO的适用人群及使用方法 目前我国推荐EPO适用人群［11］:因放化疗所致的轻、中度CRA患者和有输血过敏史的患者，不主张在肿瘤患者没有贫血时或未进行化疗时使用EPO，对于骨髓增生异常综合征患者要根据患者的危险分级及血清中EPO的浓度决定是否采用EPO治疗。当患者血红蛋白＜110 g·L－1可考虑采用EPO治疗，血红蛋白 ＜100 g·L－1则推荐采用EPO。使用方法是epoetin-α 150 IU·kg－1或10 000 IU每周3次，或36 000 IU每周1次，皮下注射，4～6周为1疗程，如治疗4周无效(即血红蛋白上升 ＜10 g·L－1)可增至 300 IU·kg－1或 20 000 IU 每周3次，或36 000 IU每周2次皮下注射，并根据患者情况进行补铁治疗，推荐采用静脉注射蔗糖铁。任何情况下，当血红蛋白≥120 g·L－1，则停止使用EPO，要注意高血红蛋白出现。darbepoietin-α目前主要在欧洲国家有上市，推荐使用剂量为200 μg、每2周1次皮下注射，此疗法可增加患者对治疗的依从性。

3.3.2 EPO的优缺点 多项研究显示EPO可使患者的血红蛋白升高，输血率下降，贫血症状改善，QOL得到提高。但EPO治疗也存在一些严重的毒副反应，包括高血压、血栓形成、癫痫发作、纯红再障等。有研究［14－15］表明EPO的使用可能会增加肿瘤患者死亡率及心血管事件的发生率等。此外EPO用药量大、疗程长、疗效慢、价格昂贵，且大约40%的患者治疗无效。然而最近有研究［16］发现部分CRA患者对肾上腺皮质激素有良好疗效，推测这部分患者的贫血可能与自身免疫相关。1例EPO治疗无效的乳腺癌相关贫血患者，应用凝集法和流式细胞仪法检测到该患者骨髓细胞膜上存在自身抗体，经肾上腺皮质激素治疗后患者依赖输血的严重贫血获得完全纠正。

4 EPO治疗CRA

目前，输血和EPO均为治疗CRA的主要方法，但EPO治疗的主要目的是减少输血。近年的一些研究表明:EPO纠正贫血后，肿瘤患者的乏氧状态可得到改善，这不仅能提高抗肿瘤治疗的疗效，并且可改善患者的QOL。中、重度的贫血能导致肿瘤患者生存率降低。最近一项多因素研究［17］也表明CRA不仅降低肿瘤患者的QOL，还降低生存率。然而是贫血自身导致肿瘤患者的生存率降低还是贫血只是肿瘤患者预后不良的因素之一，目前仍不太清楚。目前多数报道倾向于EPO能提高患者的生存率，然而2003年的2个试验—EPO治疗放疗导致贫血的ENHANCE研究［14］和EPO预防化疗导致贫血的BEST研究［15］的结果却与之相反。这2个研究引发了对ESAs安全性的一系列研究。2009年国际权威杂志Lancet和JCO发表了2项结论截然不同的荟萃分析［18－19］。Lancet发表的荟萃分析共纳入53项试验，总计对13 933例肿瘤患者数据进行了分析，结果显示:ESAs增加了活动期研究阶段的死亡率(HR:1.17，95%CI:1.06 ～1.30)和降低总生存率(HR:1.06，95%CI:1.00 ～1.12)。JCO 发表的荟萃分析共纳入化疗相关性贫血患者2 122例，结果显示:darkepoietin-α 不会增加死亡率(HR=0.97，95%CI:0.85 ～1.10)，也不会对无进展生存时间(HR=0.93，95%CI:0.84 ～ 1.04)和疾病进展时间(HR=0.92，95%CI:0.82 ～1.03)产生影响。

虽然这几个试验在设计和实施中都存在许多不足，但其结果还是应该引起重视。目前一些体外实验［20］已证实，许多肿瘤细胞株上有EPO受体和EPO的表达系统，EPO与其受体结合后主要通过Janus蛋白酪氨酸激酶 /信号转导和转录激活子通路，最终改变细胞周期，抑制肿瘤细胞的凋亡。还有实验［21］证实EPO有促进血管形成和肿瘤转移的作用，其机制是随着贫血的纠正，肿瘤的氧合程度随之升高，这可以增加放疗和化疗的疗效，但也可能诱导血管内皮生长因子的生成，后者能诱导血管生成、促进肿瘤生长和转移。但最近也有研究［22］表明，许多肿瘤细胞株虽能表达一些低水平的、不能被人类所察觉的EPO受体，但是这些EPO受体均是没有功能的。

在评估rhEPO的利与弊时，需清楚体内试验与体外实验的差异，并注意区分rhEPO的3种成分，即epoetin-α，epoetin-β 和 darbepoietin-α，其在结构组成、生物活性及吸收方面是不同的，具有各自的药代动力学、临床疗效和毒副反应，可能对患者生存的影响也是不同的，而且肿瘤类型、EPO的剂量及用药方案也可能对生存有影响。

5 小结

EPO是否有促进肿瘤进展的可能尚无定论，但应当正确看待并有效防范EPO的毒副反应。不要将EPO用于放疗相关贫血及单纯性CRA的患者，更不能把EPO用于那些以治愈为目的的肿瘤，在使用EPO前要谨慎评估此类药物给患者带来的风险和利益，在有效提高血红蛋白的前提下使用相对保守的剂量。越来越多的研究都提示过多的输血可能导致肿瘤患者预后不良。目前争论较多的是多次输血之后导致患者的免疫抑制和肿瘤复发，减少异体血的输注，对提高恶性肿瘤患者术后生存率，降低肿瘤复发率可能具有重要意义。以EPO治疗CRA或其他方面贫血的研究使疗效得到改进，有效地减少了患者输血的需求。但也正面临着是否影响患者预后、加快肿瘤复发等问题，其安全性正受到质疑，但目前不失为一种有效的治疗CRA的方法，进一步谨慎评价其治疗效果及安全性对临床治疗是有益的。

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