伊曲康唑序贯治疗恶性血液病合并侵袭性真菌感染的疗效分析

仵菲斐，孙 慧，甘思林，马 杰，刘延方，谢新生，孙 玲，刘林湘，万鼎铭

(郑州大学第一附属医院血液科，河南郑州 450052）

伊曲康唑序贯治疗恶性血液病合并侵袭性真菌感染的疗效分析

仵菲斐，孙 慧，甘思林，马 杰，刘延方，谢新生，孙 玲，刘林湘，万鼎铭

(郑州大学第一附属医院血液科，河南郑州 450052）

目的分析伊曲康唑序贯治疗恶性血液病合并侵袭性真菌感染(IFI）的疗效及安全性。方法应用伊曲康唑序贯治疗47例恶性血液病合并IFI患者，观察其有效率、退热率、肺部影像学表现及毒副反应。结果伊曲康唑序贯治疗恶性血液病合并IFI的总有效率为61.7%，临床诊断、拟诊病例的有效率分别为64.3%、62.5%;其中发热患者35例，退热率77.1%;肺部CT表现阳性者43例，炎症较前吸收者占67.4%。毒副反应主要为低钾血症、肝损伤、黄疸、恶心、味觉异常、寒战。结论伊曲康唑序贯治疗恶性血液病合并IFI疗效确切，安全性好，可作为抢先治疗和经验治疗的选择。

恶性血液病;真菌;感染;伊曲康唑

近年来，由于强效广谱抗生素、免疫抑制剂、糖皮质激素等的广泛应用，侵袭性真菌感染(invasive fungal infections，IFI）呈上升趋势。恶性血液病患者免疫力低下、粒细胞缺乏及功能低下、反复化疗、造血干细胞移植等，成为IFI的高危人群［1］。作者回顾性分析47例伊曲康唑序贯治疗恶性血液病合并IFI患者临床资料，了解其疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 入组2011年7月至2012年6月郑州大学第一附属医院血液科收治的恶性血液病合并IFI患者47例，男22例，女25例，中位年龄42(14～78）岁。其中急性髓细胞白血病21例，急性淋巴细胞白血病9例，浆细胞瘤6例，骨髓增生异常综合征、淋巴瘤、造血干细胞移植各3例，慢性粒细胞白血病、慢性粒细胞白血病急淋变各1例。血液病的诊断标准均参考文献［2］。

1.2 诊疗标准 依据中国侵袭性真菌感染工作组制订的标准［3］进行分层诊断。符合以下条件者为有效:1）临床症状及体征明显减轻或消失;2）影像学异常改善(病灶直径减少25%以上）;3）真菌检测阳性者转为阴性。符合下列条件之一者为无效:1）临床症状及体征无改善或加重;2）影像学出现新发病灶或原感染灶加重或扩大;3）真菌检测持续阳性;4）与IFI直接或间接相关的死亡［3－4］。

1.3 治疗方法 47例恶性血液病合并IFI患者于诊断后应用伊曲康唑注射液静脉滴注，每次200 mg，维持1 h以上，第1、2天每天2次，第3～14天每天1次。序贯治疗为口服伊曲康唑口服液，每次200 mg，每天2次。同时每天口服氯化钾3 g防治低钾血症，并监测症状体征、肝肾功能、电解质、心电图、胸部SCT、(1，3）-β-D葡聚糖(G实验）、半乳甘露聚糖(GM实验）、心电图、毒副反应等。

1.4 统计学处理 采用SPSS 17.0分析处理，率的比较采用χ2检验，检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 易感因素 47例恶性血液病合并IFI患者应用广谱抗生素者89.4%，化疗2疗程以上者87.2%，中粒细胞缺乏者 48.9%，长期应用糖皮质激素者51.1%，中心或外周静脉置管者40.4%，既往有IFI者19.1%，造血干细胞移植者4.3%。

2.2 病例资料 症状体征:发热35例(74.5%），其中高热11例，中等度热21例，低热2例;咳嗽、咳痰33例(70.2%）;胸闷 28例(59.6%）;胸腔积液 9例(19.1%）;肺部啰音4例(8.5%）。实验室检查:G实验阳性6例(12.8%）;GM实验阳性7例(14.9%）;真菌培养阳性5例(10.6%），其中血培养阳性1例为热带念珠菌，痰培养阳性4例包括1例光滑念珠菌、2例白色念珠菌、1例曲霉菌。胸部SCT影像学表现阳性43例(91.5%），其中条索影13例，斑片影11例，结节影7例，实变影5例，团块影4例，“晕轮征”2例，间质性改变1例。

2.3 分层诊断 确诊1例血培养为热带念珠菌血症，临床诊断、拟诊病例分别为14例、32例。

2.4 疗效 47例均可纳入疗效评价。伊曲康唑总有效率为61.7%(29/47）:确诊病例因血培养药敏结果提示伊曲康唑耐药而换用敏感药物;临床诊断、拟诊病例的有效率分别为64.3%(9/14）和62.5%(20/32），临床诊断与拟诊病例有效率比较差异无统计学意义(P＞0.05）。35例发热病例治疗后体温恢复正常27例，退热率77.1%(27/35），体温恢复时间平均4(2～11）d。43例肺部CT表现阳性病例，炎症较前吸收29例，有效率67.4%(29/43）。

2.5 毒副反应 低钾血症6例(12.8%），血钾最低3.0 mmol·L－1，加大口服钾盐量或静脉补钾后恢复;肝损伤4例(8.5%）、黄疸2例(4.3%），应用保肝退黄药物后恢复正常;味觉异常2例(4.3%），可耐受，连续用药2 d后好转;寒战1例(2.1%），减慢输液速度、给予地塞米松后症状缓解;恶心1例(2.1%），减慢输液速度后缓解，无一例因毒副反应导致停药。

3 讨论

真菌为条件致病菌，可少量存在于人的口腔、呼吸道等，一般情况下无致病性。恶性血液病患者免疫力低下，且常同时存在多种高危因素，使得IFI的发病率呈逐年上升趋势［5－6］，并成为主要死亡原因之一。我国IFI的病原体以曲霉菌、念珠菌为主。两性霉素B是治疗真菌感染的金标准药物，具有广谱强效抗真菌效应，常作为新型抗真菌药物的参比药物，但其强烈的毒副反应限制其在临床上的应用。伊曲康唑是一种新型亲脂性三唑类抗真菌药物，抗菌谱广，对曲霉菌和念珠菌均有疗效。

IFI临床表现多样、缺乏敏感特异的检测方法，且恶性血液病患者一般情况差、血小板计数低、粒细胞缺乏，通过病理组织活检确诊真菌感染十分困难，加之传统观念及医疗条件的限制使得真菌感染诊断困难、治疗延迟。这是该类疾病死亡率高的主要原因［7］。本组47例IFI中确诊病例占2.1%，临床诊断占29.8%，拟诊占68.1%，符合IFI的诊断分布特点［8］。

本组资料伊曲康唑总有效率为61.7%，与文献［9］报道的63.5%接近。47例中仅有1例确诊病例，应用伊曲康唑治疗3 d高热、咳痰等并无好转，血培养结果为热带念珠菌感染，且对伊曲康唑耐药，随即换用敏感药物。临床诊断、拟诊病例的有效率分别为64.3%和62.5%，差异无统计学意义(P＞0.05），即伊曲康唑在IFI抢先治疗和经验性治疗中疗效相当。而王景枝等［7］报道伊曲康唑治疗免疫力低下的血液病患者真菌感染临床诊断与拟诊病例有效率分别为83.8%和14.3%，且抢先治疗疗效优于经验性治疗，考虑这与入选病例、诊断水平、致病真菌谱的变迁等差异有关。

恶性血液病合并IFI主要表现为发热、咳嗽咳痰、胸闷、胸腔积液等，多以发热为主要甚至惟一的临床表现，感染常累及肺部。47例IFI中发热者占74.5%，主要以中等度热及高热为主要表现;有肺部影像学表现者91.5%，主要以肺部条索影、斑片影等为主要表现。应用伊曲康唑治疗后退热率达77.1%，平均应用4 d体温可恢复正常;67.4%影像学阳性患者肺部炎症较前吸收。故对于存在IFI高危因素血液病患者，尤其是发热应用广谱抗生素4 d后体温无下降趋势的患者，应及早加用抗真菌药物覆盖曲霉菌及念珠菌，进行抢先治疗或经验性治疗，同时应注意完善体液培养、胸部SCT、G实验、GM实验等检查，尽早明确病原菌调整治疗。

Harousseau等［10］进行随机、双盲、多中心的临床对照研究显示伊曲康唑和两性霉素B的疗效相似，但伊曲康唑病死率及毒副反应率较两性霉素B低，且程度较轻。本组资料伊曲康唑毒副反应主要表现为低钾血症、肝损伤、味觉异常、寒战等，多可经对症处理缓解，无一例因毒副反应停药，是一种安全、耐受性好的新型抗真菌药物。

总之，伊曲康唑治疗恶性血液病合并IFI疗效确切，毒副反应少、程度轻，多可经对症处理好转，安全性好，可作为抢先治疗和经验治疗的选择。

［1］ 宋阿霞，黄勇，杨栋林，等.血液疾病患者并发侵袭性真菌感染的危险因素及预后分析［J］.中华血液学杂志，2011，32(8）:507－511.

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［10］ Harousseau JL，Dekker AW，Stamatoullas-Bastard A，et al.Itraconazole oral solution for primary prophylaxis of fungal infections in patients with hematologicalmalignancy and profound neutropenia:a randomized，double-blind，double-placebo，multicenter trial comparing itraconazole and amphotericin B［J］.Antimicrob Agents Chemother，2000，44(7）:1887 －1893.

Efficacy of Itraconazole on Invasive Fungal Infections with M alignant Hematologic diseases

Wu Feifei，Sun Hui，Gan Silin，Ma Jie，Liu Yanfang，Xie Xinsheng，Sun Ling，Liu Linxiang，Wan Dingming
(Department of Hematology，the First Affiliated Hospital of Zhengzhou University，Zhengzhou 450052，China）

ObjectiveTo analyze the efficacy and safety in the treatment of invasive fungal infections(IFI）with malignant hematologic diseases.MethodsItraconazolewas used in treatmentof IFI in the47 patientswith hematologic diseases，and the efficacy，the rate of bringing down a fever，the lung imaging and the toxicitieswere observed.ResultsThe overall effective rate of itraconazole was61.7%.The effective rates of probable and possible patients were 64.3%and 62.5%respectively.There were 35 cases with fever，the rate of bringing down a fever was 77.1%.There were 43 caseswith positive lung imaging，the rate of inflammation absorption was 67.4%.The toxicities weremainly hypokalemia，liver injury，jaundice，nausea，parageusia and chill.ConclusionItraconazole is effective and safe in the treatmentof IFIwith hematologic diseases，it can be a choice for preemptive and empirical antifungal therapy.

malignant hematologic diseases;fungi;infection;itraconazole

10.3969/j.issn.1673-5412.2013.02.015

R733.7;R519

A

1673－5412(2013）02－0135－03

仵菲斐(1987－），女，硕士在读，主要从事造血系统疾病的相关研究。E-mail:sarah19872006@163.com

孙慧(1956－），女，教授，主要从事造血系统疾病的基础和临床及造血干细胞移植术研究。E-mail:sunhui371@medmail.com.cn

2012－10－20）