急性冠脉综合征患者动脉粥样硬化斑块的性别差异

刘传芬 刘健 卢明瑜 马玉良 赵红 李琪 王伟民

据最新数据表明，冠心病是女性的首位死亡原因［1］。在过去的数十年，女性的心血管健康一直被人们所忽视。近年来，较多研究关注于女性冠心病的病理生理机制、临床表现、诊断方法、治疗策略及预后等各个方面，但是尚有许多问题没有明确答案［2-3］。本研究旨在探讨急性冠脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)患者在动脉粥样硬化斑块负荷及斑块性质方面是否存在性别差异。

对象与方法

1. 研究对象:2011 年6 月至2012 年8 月北京大学人民医院行冠状动脉造影同时行血管内超声(IVUS)检查的ACS 患者81 例，其中男性60 例，女性21 例，平均年龄(62.6 ±11)岁。

2. 冠状动脉造影检查:由股动脉或桡动脉途径，按标准Judkins 法行冠状动脉造影检查。使用的造影设备为Philiphs Allura Xper FD10 血管造影机(Philips Healthcare，Best，the Netherlands)。冠心病的诊断是指冠状动脉包括左主干、前降支(left anterior descending，LAD)、回旋支(left circumflex，LCX)、右冠状动脉(right coronary artery，RCA)或其主要分支(对角支、钝缘支、后降支、后侧支)狭窄程度≥50%。病变血管数指直径狭窄≥50%的冠状动脉支数(左主干、LAD、LCX、RCA 及其主要分支)，分单支病变、双支病变和三支病变。冠状动脉血流评价据TIMI 分级分4 级:TIMI 0 级，闭塞远端无血流;TIMI 1 级，少量对比剂通过狭窄病变，但不能使远端动脉血管床充分显影;TIMI 2 级，对比剂能通过狭窄病变并使远端动脉显影，但对比剂充盈和排空的速度都较正常的冠状动脉慢;TIMI 3 级，对比剂在冠状动脉内能迅速充盈和排空［4］。

3. 血管内超声检查:根据美国心脏病学会冠状动脉IVUS 的检测指南进行血管内超声检查和分析［5］。采 用 iLab 血 管 内 超 声 显 像 仪(Boston Scientific，USA)，血管内超声导管为40 MHz、2.5 F的Atlantis SR Pro(Boston Scientific，USA)。在进行IVUS 检查前，动脉鞘管内推注肝素(100 U/kg)，冠状动脉内注入硝酸甘油100 ～200 μg 以预防血管痉挛。沿着导引钢丝将超声导管送入要检查的冠状动脉病变的远端，采用自动回撤装置，缓慢从远端以0.5 mm/s 的速度自动回撤超声导管至导引导管内，实时记录IVUS 图像。

4. 血管内超声图像分析:使用分析软件EchoPlaque 3.0 (INDEC Systems Inc，California，USA)对IVUS 影像进行分析。将冠状动脉内斑块分为软斑块、纤维斑块、钙化斑块和混合斑块。综合分析回撤的整个斑块图像，若斑块的主要成分回声低于血管外膜回声，视为软斑块;若斑块的主要成分回声接近于或者等同于血管外膜回声，视为纤维斑块;若斑块内有强于血管外膜的回声且后面伴有声影，视为钙化，测量钙化最大角度，若钙化范围＞90°，视为钙化斑块。斑块成分有多种回声，难于确定主要为哪种类型的，则视为混合斑块。斑块破裂的特征是斑块内无回声或低回声暗区通过破裂的纤维帽与管腔相通，或者表现为斑块表面的溃疡，注射对比剂时对比剂可充填入无回声或低回声暗区内。血栓病变的特征是以低回声为主，呈松散的棉絮状或层片状结构，点状闪烁样均质回声，可随血流局部移动。

测量病变处、近端参照血管和远端参照血管的外弹力膜(external elastic membrane，EEM)内的横截面面积(EEM 面积)、管腔横截面面积(简称管腔面积)，斑块面积= EEM 面积－ 管腔面积，斑块负荷(plaque burden，即面积狭窄率)= 斑块面积/EEM面积×100%。选择距所测病变处近端和远端10 mm 内最接近正常的部位(管腔面积最大)为近端参照血管和远端参照血管，病变处和参照血管之间无大的血管分支汇入，选择最小管腔面积(minimal lumen area，MLA)最小的部位为病变处进行测量。血管重构指数(remodeling index，RI)=病变处EEM面积/参照血管平均面积。

5. 定义与标准:ACS 包括不稳定型心绞痛(unstable angina，UA)、非ST 段抬高心肌梗死(non ST-elevation myocardial infarction，NSTEMI)和ST 段抬高心肌梗死(ST-elevation myocardial infarction，STEMI)。 急 性 心 肌 梗 死 (acute myocardial infarction，AMI)的诊断根据2012 年全球心肌梗死的统一定义［6］，即首先满足肌钙蛋白(troponin I，TnI或troponin T，TnT)或肌酸激酶同工酶(creatine kinase MB，CK-MB)升高超过正常值上限。本研究入选的STEMI 患者还满足下列条件:(1)胸痛持续至少30 min;(2)心电图表现为，相邻两个导联新发生的ST 段抬高在V2～V3导联≥0.2 mV(男性)或≥0.15 mV(女性)，和(或)其他导联≥0.1 mV;(3)在胸痛发作12 h 内行经皮冠状动脉介入治疗(PCI)。

UA 和NSTEMI 的诊断参照2007 年美国心脏病学会(ACC)/美国心脏协会(AHA)关于UA/NSTEMI 的诊断和治疗指南［7］。UA 主要有3 种表现:(1)静息型心绞痛:发作于休息时，持续时间通常＞20 min;(2)初发型心绞痛:通常首发症状在1～2 个月内、很轻的活动可诱发;(3)恶化型心绞痛:在相对稳定的劳力型心绞痛基础上心绞痛逐渐增强(疼痛更剧烈、时间更长或更频繁)。NSTEMI 的临床表现与UA 相似但程度更重(有心肌坏死)。

6. 统计学分析:采用SPSS 13.0 统计软件对数据进行分析。正态分布的计量资料以 珋x ±s 表示，数据比较采用t 检验，非正态分布的计量资料以中位数(25%位数，75%位数)表示，数据比较采用非参数检验;计数资料比较采用χ2检验或Fisher's 精确概率法。应用Logistic 回归进行多因素分析。P ＜0.05 为差异有统计学意义。

结 果

对81 例患者的梗死相关动脉或罪犯血管进行IVUS 影像分析，其中女性21 例，男性60 例。UA 患者50 例(61.7%)，NSTEMI 患者11 例(13.6%)，STEMI 患者20 例(24.7%)。男性吸烟患者明显多于女性;女性组的年龄及高血压、高脂血症、糖尿病患者比例高于男性，但差异无统计学意义。两组患者的血脂水平差异无统计学意义(表1)。

表1 患者的基线资料

冠状动脉造影显示:单支病变25 例(30.9%)，双 支 病 变 31 例(38.3%)，三 支 病 变 25 例(30.9%);梗死相关动脉或罪犯血管位于LAD 者53 例(65.4%)，位于LCX 者14 例(17.3%)，位于RCA 者14 例(17.3%)(表2)。18 例TIMI 血流≤2级的患者均接受静脉血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 抑制剂替罗非班(Tirofiban)治疗。10 例TIMI 血流≤1 级的患者均为STEMI 患者，同时接受ZEEK 导管抽吸血栓治疗，TIMI 血流达到3 级后行IVUS 检查，IVUS检查之前均不进行球囊扩张。STEMI 患者从发病距离冠状动脉造影的时间为(6 ±2)h，UA 和NSTEMI患者发病距离冠状动脉造影的时间为(5 ±3)d，男性和女性患者从发病至冠状动脉造影的时间间隔差异无统计学意义。

表2 患者冠状动脉造影结果(n，%)

两组患者病变处的管腔面积、EEM 面积、斑块面积、斑块负荷和重构指数男性高于女性，但差异无统计学意义。斑块负荷＞60%的患者比例无性别差异(表3)。对两组患者的斑块性质分析发现，本研究斑块破裂的发生率为44.4%，其中女性23.8%，男性51.7%，男性的破裂斑块比例明显高于女性患者(P=0.02)(表4，图1，图2)。

表3 患者血管内超声定量分析结果

表4 患者血管内超声定性分析结果(n，%)

采用Logistic 回归方法分析斑块破裂的危险因素。单因素分析显示，斑块破裂组和非斑块破裂组在血浆hsCRP 水平、性别、吸烟状况及斑块性质方面差异有统计学意义。以有无冠状动脉粥样硬化斑块破裂为因变量，以血浆hsCRP 水平、性别、吸烟状况、斑块性质为自变量进行分析，结果发现吸烟是斑块破裂的危险因素(OR 3.874，95% CI:1.602 ～10.703)。

讨 论

冠心病是严重危害女性健康的疾病，女性冠心病患者往往主诉较多，症状不典型，但胸痛症状与冠状动脉狭窄程度常常不匹配［8］，多项研究包括著名的WISE (Women's Ischemia Syndrome Evaluation)研究都证明了这一点［9］。尽管女性患者冠状动脉造影结果常表现为无明显狭窄，关于斑块负荷方面的性别差异尚不明确。Nicholls 等［10］对978 例确诊的冠心病患者的IVUS 资料进行分析发现，女性斑块容积和斑块容积百分比小于男性，女性和男性的血管重构差异无统计学意义。Lansky 等［11］对ACS 患者的IVUS 结果发现女性MLA 和EEM 面积小于男性，但斑块负荷两组差异无统计学意义。本研究女性患者的病变处最小管腔面积、EEM 面积、斑块面积与斑块负荷与男性相比有降低的趋势，但差异无统计学意义，不除外与病例数偏少有一定的关系;此外，本研究中女性平均年龄68 岁，男性平均年龄61岁，女性年龄较男性偏大，可能部分缩小了男女之间在斑块负荷方面的差异，但这方面的差异值得我们进一步探讨。

易损斑块包括破裂斑块、侵蚀斑块和钙化结节。病理学研究表明，冠状动脉粥样硬化斑块破裂是易损斑块的主要形式，它继发血栓形成是急性冠脉综合征的重要发病机制［12-14］。不同IVUS 研究提示的冠状动脉粥样硬化斑块破裂的比例差异较大［15-16］。Hong 等［15］研究了122 例急性心肌梗死患者的IVUS影像，发现80 例(66%)梗死相关血管中存在破裂斑块。Maehara 等［16］分析了254 例患者的300 处破裂斑块，其中116 例不稳定型心绞痛患者，83 例心肌梗死患者，28 例稳定型心绞痛患者，无症状患者27 例，结果发现不稳定型心绞痛患者冠状动脉粥样硬化斑块破裂的发生率为46%，心肌梗死患者斑块破裂的发生率为33%。本研究的结果与其一致。其他资料也显示，对ACS 患者，男性更易出现斑块破裂。Cheruvu 等［17］对50 例患者的病理资料显示，男性斑块破裂的发生率为44%，女性为28%。斑块侵蚀也是易损斑块的表现形式，研究表明女性更易出现斑块侵蚀。Kramer 等［18］对111 例冠状动脉病变内含有血栓的猝死患者的病理研究结果表明，女性斑块侵蚀的发生率大于男性(26%比11%，P =0.03)，而且斑块侵蚀和斑块破裂处的血栓预后有所不同，斑块侵蚀处的血栓多为机化的晚期血栓，而破裂处的血栓多为早期血栓。目前，IVUS 下侵蚀斑块的特征尚不十分明确，因此，在本研究ACS 患者中罪犯病变的非破裂斑块有部分可能是侵蚀斑块。

ACS 患者男性的破裂斑块比例高于女性，多因素校正后显示吸烟是斑块破裂的危险因素。ACS 患者动脉粥样硬化斑块的性别差异值得进一步探讨。

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