多西他赛维持治疗晚期非小细胞肺癌的临床观察

我国非小细胞肺癌发病率约占肺癌的四分之三，其中半数以上为晚期（ⅢB～Ⅳ期），该类患者失去根治性手术机会，只能采取以化疗为主的综合治疗［1］。虽然晚期肺癌的化疗在近年来有了长足的进步，但总的有效率和生存期仍不尽人意。所以，患者一线治疗获得客观缓解或疾病稳定后能否继续进行化疗，并从中获益近年来一直是学术界的研究热点［2］。本研究给予多西他赛单药行维持化疗，现将结果分析报告如下。

资料与方法

1 一般资料 收集本院2008年6月至2011年6月的非小细胞肺癌患者，均经病理诊断确诊。临床分期为ⅢB～Ⅳ期（AJCC第7版），无根治性手术指征，且病灶可测量（结合影像学检查），KPS≥70分，预计生存时间大于3个月，无化疗禁忌证。采用标准的顺铂／卡铂联合长春瑞滨、吉西他滨或紫杉醇／多西他赛化疗，4～6周期化疗后无进展（即CR＋PR＋SD）的患者共60例。其中男40例，女20例，年龄36～72岁。随机分为2组。A组男27例，女13例，平均年龄53岁；ⅢB期16例，Ⅳ期24例；腺癌15例、鳞癌15例、腺鳞癌／鳞腺癌7例、大细胞癌2例。B组男13例，女7例，平均年龄54岁；ⅢB期8例，Ⅳ期12例；腺癌8例、鳞癌7例、腺鳞癌／鳞腺癌4例、大细胞癌1例。两组患者临床分期、病理类型、性别、平均年龄均无显著性差异（P＞0．05），具有可比性。

2 治疗方法 A组患者给予多西他赛单药行维持化疗，具体方法为：多西他赛75mg／m2静滴d1，3周重复，直至病情进展或不能耐受化疗。治疗中给予止吐、重组人粒细胞刺激因子支持＋最佳支持治疗。B组仅给予最佳支持治疗。A组患者每周复查血常规、肝功、肾功、电解质，并给予对症处理；B组患者根据需要复查血常规、肝功、肾功、电解质，并给予对症处理。

3 生活质量评价 记录两组患者的一般状况，以KPS评分标准为指标，凡治疗结束后较治疗前评分增20分以上者为改善，减少20分以上者为下降，增加或减少不足20分者为稳定，以改善＋稳定计算总改善率。

4 疗效及不良反应评价 两组患者均接受6周1次的随访，并进行全面检查，记录生存情况。中位疾病进展时间（TTP）指从化疗开始至有客观证据表明疾病进展的时间。中位生存时间（MST）指累及生存率为0．5时所对应的时间，表示有且只有50%的个体可以活过这个时间。不良反应按WHO标准分为0～IV度进行评价。

5 统计学处理 采用SPSS13．0统计软件对资料进行分析处理，计数资料采用χ2检验，计量资料采用t检验。以P＜0．05为差异有统计学意义。

结 果

1 维持化疗完成情况 A组患者共完成维持化疗2周期2例、3周期4例、4～6周期28例、7～10周期5例、12周期1例。

2 生活质量改善率 见表1。A组和B组患者生活质量改善率分别为80．0%、70．0%。A组患者生活质量改善率高于B组患者，但无显著性差异。

表1 两组患者生活质量改善率比较

3 生存时间比较 见表2。A组患者中位疾病进展时间和中位生存时间分别为4．4个月、13．5个月，B组患者疾病进展时间和中位生存时间分别为2．1个月、9．3个月。A组患者疾病进展时间和中位生存时间均明显高于B组，有显著性差异。

4 毒副反应比较 见表3。化疗期间，A组患者消化道反应Ⅰ～Ⅱ度30例、无Ⅲ～Ⅳ度，骨髓抑制为Ⅰ～Ⅱ度32例、Ⅲ度6例、Ⅳ度2例。B组患者消化道反应Ⅰ～Ⅱ度6例、无Ⅲ～Ⅳ度，骨髓抑制为Ⅰ～Ⅱ度16例、Ⅲ～Ⅳ度1例。A组Ⅰ～Ⅱ度消化道反应及Ⅲ度～Ⅳ度骨髓抑制显著高于B组。

表2 两组患者生存时间比较

表3 两组患者化疗期间毒副反应比较

讨 论

大多数肺癌患者在确诊时已属晚期，失去了手术机会，仅可进行姑息性化疗。目前的临床研究证明，含铂两药联合化疗是初治晚期肺癌的标准一线化疗方案［3］。与最佳支持治疗相比，中位生存期延长2个月，1年生存率提高10%。然而，晚期肺癌一线化疗应化疗几周期，一线化疗无进展后应怎么办，国外许多学者进行了深入的研究［4－6］，存在较大争议。近期一项荟萃分析认为，晚期肺癌经过4～6个周围的化疗获得缓解或稳定后，若继续给予化疗，能使患者的无进展生存期（PFS）延长，但增加毒副反应［7］。故 NCCN 指南建议，对于一线化疗后无进展的晚期非小细胞肺癌，若一般情况良好，应给予维持化疗。非小细胞肺癌的维持化疗是指患者在完成标准的4～6个周期化疗后，疾病没有进展再接受的化疗。维持化疗的理论基础源于Goldie and Coldman假设［8］，该理论认为早期使用非交叉耐药的药物可以在耐药性产生前增加杀伤肿瘤细胞的效能，使治疗效果最优化，杀死更多的肿瘤细胞。病人经过一线化疗后，病情得到客观缓解或者疾病稳定，这时的肿瘤负荷也较小，更有利于维持药物发挥疗效。

目前，可以用作维持化疗的药物有培美曲塞、吉西他滨、紫杉醇／多西他赛、长春瑞滨等，也可以给予贝伐单抗、西妥昔单抗、厄洛替尼／吉非替尼等生物靶向药物行维持治疗。近期的一项Ⅲ期临床试验显示，采用多西他赛进行维持化疗有潜在优势［9］。然而，维持化疗没有标准方案，故探索安全、有效的维持化疗方案对临床工作有重要意义。

本研究显示，晚期非小细胞肺癌采用多西他赛单药行维持化疗，与给予最佳支持治疗相比较，能显著延长患者中位疾病进展时间（TTP）和中位生存时间（MST），且不降低患者的生存质量。治疗组的Ⅰ～Ⅱ度消化道反应显著增加，但未出现Ⅲ～Ⅳ消化道反应。虽然重度骨髓抑制显著增加，但Ⅲ度骨髓抑制为15%、Ⅳ度骨髓抑制为5%，整体比例较低，患者耐受性较好。本研究显示，多西他赛可作为晚期非小细胞肺癌维持化疗安全、有效的方案。由于本研究样本量较小，能否广泛推广，有待临床进一步研究。

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