培美曲塞联合铂类治疗晚期非小细胞肺癌的临床疗效及安全性观察

邱 冬，李 杭，姜桂林，薛英波，李 馨

(贵阳医学院附属人民医院、贵州省人民医院，贵阳550001)

肺癌是最常见的恶性肿瘤，其发病率和病死率居世界首位，其中约85%为非小细胞肺癌(NSCLC)。由于NSCLC早期缺乏特异性表现，40%～50%的患者确诊时已属晚期，丧失了根治的机会。晚期NSCLC的标准治疗是以全身化疗为主的综合治疗，因此，寻找安全有效治疗肺癌的药物成为医药工作者的重要任务。2004年8月，美国食品药品监督管理局(FDA)批准将化疗药物培美曲塞列为晚期NSCLC的二线治疗药物。2011年5月，国家食品药品监督管理局批准将国产培美曲塞列为非鳞型NSCLC的一线治疗药物。为探讨培美曲塞联合铂类治疗晚期NSCLC的临床疗效及安全性，我们进行了相关研究。现报告如下。

1 资料与方法

1．1 临床资料 选择2011年6月～2012年8月在我院住院治疗的NSCLC患者60例，入组标准:①经病理学或细胞学检查确诊为NSCLC;②入组前2周经胸部增强CT、腹部增强CT/超声、全身骨扫描、头颅MRI/CT检查，TNM分期为ⅢB期及Ⅳ期;③有至少1个可测量的病灶;④年龄18～75岁;⑤体力状况评分(PS)0～2分;⑥预计生存＞3个月;⑦实验室检查符合以下要求:白细胞≥3×109/L，中性粒细胞≥1．5×109/L，血红蛋白≥95 g/L，血小板≥75×109/L，血肌酐≤正常值高限的1．25倍，尿素氮≤正常值高限的1．25倍，AST≤正常值高限的1．25倍，ALT≤正常值高限的1．25倍，TBIL≤正常值高限的1．25倍。将患者随机分为两组各30例，其中治疗A组男20例、女10例，年龄43～75岁、中位年龄61岁，TNM分期为ⅢB期12例、Ⅳ期18例，PS 0～1分19例、2分11例。治疗B组男19例、女11例，年龄45～73岁、中位年龄62岁，TNM分期为ⅢB期10例、Ⅳ期20例，PS0～1分22例、2分8例。两组临床资料具有可比性。

1．2 方法

1．2．1 治疗方法 治疗A组采用培美曲塞联合铂类治疗，将培美曲塞500 mg/m2加入生理盐水100 mL中，第1天静滴0．5 h;顺铂25 mg/m2加入生理盐水500 mL中、第1～3天静滴22例，奈达铂80 mg/m2加入生理盐水500 mL中、第2天静滴8例。首次治疗前5 d起至整个培美曲塞化疗期间，口服叶酸片0．4 mg、1次/d;化疗前1周及每化疗9周肌注维生素B121 mg;化疗前1 d、化疗当天、化疗第2天口服醋酸地塞米松4 mg，2次/d。治疗B组采用紫杉醇联合铂类治疗，将紫杉醇175 mg/m2加入生理盐水500 mL中，第1天静滴3 h;铂类药物用法及用量同治疗A组，其中联用顺铂24例、奈达铂6例。化疗前6、12 h口服醋酸地塞米松10 mg，化疗前0．5 h肌注盐酸苯海拉明20 mg，静滴西咪替丁0．3 g。每例患者至少接受2周期化疗，化疗结束后行影像学复查评价疗效，若病情未进展继续原方案化疗2周期。

1．2．2 评价标准 ①临床疗效:参照实体瘤的疗效评价标准［1］进行近期临床疗效评价，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)、进展(PD)。统计客观反应率(ORR)［即(CR+PR)/总例数 ×100%］、疾病控制率(DCR)［即(CR+PR+SD)/总例数×100%］。参照WHO制定的抗癌药物急性与亚急性毒性反应分级标准评价药物不良反应。治疗期间，每周期化疗前后至少复查1次血常规和肝肾功能指标，病情异常者随时复查。

1．2．3 统计学方法 采用SPSS17．0统计软件，计数资料用χ2检验或Fisher确切概率法检验。P≤0．05为差异有统计学意义。

2 结果

2．1 近期临床疗效 疗程结束后，治疗A组PR 11例(36．7%)、SD 14 例(46．7%)、PD 5 例(16．7%)，ORR为36．7%，DCR 为83．3%;治疗 B组 PR 7例(23．3%)、SD 11 例(36．7%)、PD 12 例(40．0%)，ORR为23．3%，DCR为60．0%。治疗A组除DCR优于治疗B组(P＜0．05)外，其余比较无统计学差异(P 均 ＞0．05)。

2．2 药物不良反应 治疗期间，两组均未发生治疗相关性死亡，其主要药物不良反应是血液毒性及消化道反应;治疗B组的神经毒性反应发生率明显高于治疗B组(P＜0．05)。见表1。

表1 两组药物不良反应比较［例(%)］

3 讨论

许多研究表明，对晚期NSCLC行全身化疗可延长其生存时间，提高其生活质量［2，3］。上世纪90年代，一个包括52项NSCLC的随机对照研究进行的荟萃分析表明，采用含铂方案化疗的患者与采用最佳支持治疗的患者相比，前者的死亡风险下降27%，1年生存率增加10%，从此奠定了含铂方案化疗在NSCLC治疗中的支柱性地位［4］。2002年著名的ECOG1594研究显示，作为三代化疗药物的代表，紫杉醇、吉西他滨、多西他赛联合铂类治疗不同亚型NSCLC的临床疗效接近，其疾病进展时间为3．1～4．2 个月，中位生存时间为7．4 ～8．1 个月［5］。但上述化疗方案易导致较重的白细胞减少及消化道反应，在一定程度上影响了其临床使用。

培美曲塞是人工合成的、具有组织特异性的多靶点抗肿瘤药物，其通过载体还原型叶酸进入细胞后，在叶酸多谷氨酸合成酶的催化下迅速转化成有活性的多聚谷氨酸盐。培美曲塞的多聚谷氨酸盐对多个叶酸依赖酶有很强的抑制作用，其可从多个途径抑制嘌呤和嘧啶的合成，从而起到抗肿瘤作用［6］。因此，培美曲塞的这些特性在临床应用中显示出其确切的临床疗效和较低的不良反应。2004年2月，FDA首先批准将培美曲塞作为“孤儿药”与顺铂联用治疗少见的肿瘤——恶性胸膜间皮瘤;同年8月，FDA批准其用于NSCLC的二线治疗;2008年9月，FDA批准培美曲塞与顺铂联用作为晚期NSCLC的一线化疗(但不建议用于鳞癌)。同年，胡兴胜等［7，8］开展了培美曲塞及吉西他滨分别联合顺铂治疗初治NSCLC的随机、对照、多中心临床研究，结果显示，与吉西他滨联合顺铂治疗的晚期NSCLC患者相比，培美曲塞联合顺铂治疗患者的总有效率、肿瘤进展时间、中位生存期、1年及2年生存期均无统计学差异，但培美曲塞联合顺铂治疗患者的有效率(27．62%)明显高于吉西他滨联合顺铂治疗的患者(16．00%)，且前者的药物不良反应明显少于后者。因此，2011年5月国产培美曲塞被国家食品药品监督管理局批准用于非鳞型NSCLC的一线治疗。

紫杉醇联合铂类是晚期NSCLC化疗的经典方案，本研究比较了培美曲塞联合铂类与紫杉醇联合铂类治疗晚期NSCLC患者的临床疗效及安全性，结果显示，培美曲塞联合铂类治疗者的ORR明显优于紫杉醇联合铂类治疗者，且白细胞减少及神经毒性反应发生率明显低于紫杉醇联合铂类治疗者，与国内外报道相似［9～11］。

综上所述，培美曲塞联合铂类一线治疗晚期NSCLC的临床疗效与紫杉醇联合铂类相比有一定优势，其不良反应少，患者耐受性好，是晚期NSCLC患者安全有效的治疗方案之一。

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