三个厂家碳酸锂片剂溶出度的比较

赵敏，马亮英，蒋思思，马桂芝 （新疆乌鲁木齐

市精神卫生中心药剂科，新疆 乌鲁木齐 830002；2新疆医科大学第二附属医院，新疆 乌鲁木齐 830002；3.新疆医科大学药学院，新疆 乌鲁木齐 830002）

碳酸锂片剂是治疗躁狂症的代表性药物之一，由于锂盐的治疗指数低，治疗量和中毒量较接近，故对治疗用量需要严密监测［1］。溶出度是指药物从片剂等固体制剂在规定溶出介质中溶出的速度和程度［2］。对于难溶性药物来说，药物的溶出过程将成为药物吸收的限速过程。为保证药物的生物利用度和临床疗效，对于难溶性药物应测定其溶出度。碳酸锂片剂的主成分碳酸锂微溶于水，其溶出行为受制剂因素影响较大。我院在采用碳酸锂片剂进行躁狂症等的治疗过程中发现不同厂家相同剂量的碳酸锂片剂产生的疗效具有较大的差异。

1 材料

ZRS—8G智能溶出仪（天津大学无线电厂），XS205电子天平（瑞士 Mettler Toledo），ZBS—6E智能崩解仪（天津大学精密仪器厂）。甲基红、溴甲酚绿、酚酞、无水碳酸钠、邻苯二甲酸氢钾、盐酸、氢氧化钠、硫酸均为分析纯。A厂碳酸锂片剂（湖南A制药厂，批号100306，规格0.25 g）；B厂碳酸锂片剂（江苏B制药厂，批号20110504，规格0.25 g）；C厂碳酸锂片剂（湖南C制药厂，批号100404，规格0.25 g）。

2 方法与结果

2.1 含量测定［3－4］取本品10片，精密称定，研细，精密称取适量（约相当于碳酸锂1 g）5份，分别加水50 mL，精密加硫酸滴定液（0.5 mol·L－1）50 mL，缓缓煮沸使二氧化碳除尽，冷却，加酚酞指示液，用氢氧化钠滴定液（1 mol·L－1）滴定，并将滴定的结果用空白试验校正。每1 mL硫酸滴定液（0.5 mol·L－1）相当于36.95 mg的Li2CO3。按式（1）计算标示量，含量测定结果见表1。

表1 各厂家碳酸锂片剂含量测定结果（n＝5）Tab 1 The contents determination of lithium carbonate tablets from different manufacturers（n＝5）

从各厂家生产碳酸锂片剂的含量测定结果来看，三厂家片剂标示量的百分含量均在95.0%105.0%之间，均符合中国药典2010年版二部碳酸锂片剂项下的要求。

2.2 崩解时限的测定［4］取供试品6片，按中国药典2010年版附录ⅩA崩解时限检查法测定，记录其全部崩解通过筛网时间。崩解实验结果见表2。

表2 各厂家碳酸锂片剂崩解时间结果（n＝6）Tab 2 Results of disintegration test of lithium carbonate tablets from different manufacturers（n＝6）

2.3 溶出度测定［4］以900 mL纯化水为介质，加热并保持在近于体温（37±0.5）℃，转速100 n·min－1。将碳酸锂片放入转篮中，定时（1，5，7，10，13，15，20，25，30 min）取样品溶出液30 mL（同时补充同温同体积纯化水）。经0.8μm微孔滤膜滤过，精密移取续滤液20 mL置于锥形瓶中，加甲基红－溴甲酚绿指示剂5滴，用盐酸滴定液（0.01 mol·L－1）滴定至溶液呈暗紫红色。每1 mL盐酸滴定液（0.01 mol·L－1）相当于0.3695 mg的Li2CO3。计算碳酸锂累积溶出百分率，以累计溶出百分率为Y轴，取样时间点为X轴，绘制溶出曲线图，结果见图13。

图1 A厂碳酸锂片剂溶出结果Fig1 The dissolution curve of lithium carbonate tablets from manufacturer A

2.4 溶出数据处理

2.4.1 溶出参数比较［5］将计算所得的体外溶出数据，代入威布尔（Weibul1）概率分布函数表达式mln（t－τ）－lnt0，提取形态参数 m，溶出50%和63%所需要的时间t50、td。以A厂碳酸锂片剂为参比，采用SPSS13.0 Oneway Anova对溶出度参数进行统计学分析，结果见表3。

2.4.2 溶出曲线比较［6］按式（2）计算参比制剂与试验制剂的相似因子f2，若参比制剂与试验制剂溶出曲线相似，则f2的值的范围在50100，f2越大，2条曲线的相似性越高。

式中Rt与Tt分别代表参比制剂和受试制剂第t时间点的平均累积释放度，n为取样点数目。

表4 A厂碳酸锂片同批内不同片剂之间溶出曲线的比较结果Tab 4 Comparison of the dissolution curve between different tablets with the same batch of lithium carbonate tablets from manufacturer A

3 讨论

3.1 关于片剂的崩解行为 从崩解时间来看，崩解快慢的顺序依次为B片＞C片＞A片，但均满足普通片剂有关崩解时限的要求。A厂碳酸锂片剂（批号100306）在8 min内全部崩解，崩解后呈细粒状均匀分散于介质中，利于溶出。B厂碳酸锂片剂（批号20110504）在2 min内迅速崩解成大小均匀的颗粒并在溶出杯底聚集。C厂碳酸锂片剂（批号100404）在3 min内崩解完全，崩解后颗粒大小不均，溶出杯中介质浑浊。B厂与C厂片剂均能迅速崩解，但崩解后呈颗粒状聚集。有可能是B厂与C厂采用外加法加入崩解剂，导致崩解迅速，但不利于难溶性碳酸锂的后续溶出。

表5 B厂碳酸锂片同批内不同片剂之间溶出曲线的比较结果Tab 5 Comparison of the dissolution curve between different tablets with the same batch of lithium carbonate tablets from manufacturer B

表6 C厂碳酸锂片同批内不同片剂之间溶出曲线的比较结果Tab 6 Comparison of the dissolution curve between different tablets with the same batch of lithium carbonate tablets from manufacturer C

表7 不同厂家碳酸锂片剂溶出曲线比较结果Tab 7 Comparison of the dissolution curves of lithium carbonate tablets from different manufacturers

图4 不同厂家碳酸锂片剂溶出曲线Fig 4 The dissolution curves of lithium carbonate tablets from different manufacturers

3.2 关于溶出曲线［7］

3.2.1 不同厂家片剂溶出参数的比较 以A厂碳酸锂片剂为参比，采用SPSS13.0对威布尔函数所得的溶出度参数进行统计学检验。结果表明B厂碳酸锂片剂、C厂碳酸锂片剂的m值与参比的m值相比均有统计学差异（P＜0.05），而t50、td无统计学差异（P＞0.05）。在威布尔函数中，m为形状参数，决定所拟合曲线的形状。B厂碳酸锂片剂、C厂碳酸锂片剂的m值比较接近（二者无统计学差异，P＞0.05），说明二者溶出行为接近，而与A厂碳酸锂片剂的溶出行为差别较大。B厂碳酸锂片剂、C厂碳酸锂片剂的t50、td与参比的t50、td相比无统计学差异（P＞0.05），这可能是因为B厂碳酸锂片剂、C厂碳酸锂片剂的批内差异太大，掩盖了不同产品之间的差异所致。

3.2.2 溶出曲线比较 不同厂家同批产品自身溶出行为相似度评价结果表明，A厂碳酸锂片剂批内溶出行为的相似度很高（f2均大于80），说明产品批内溶出波动很小，同批产品质量稳定。B厂碳酸锂片剂、C厂碳酸锂片剂的批内差异较大，甚至同批某些片剂的溶出行为相似度f2小于50，说明这两个厂家产品的批内差异很大，生产工艺参数与原辅料质量控制有待改进。不同厂家产品平均溶出行为比较结果表明B厂碳酸锂片剂、C厂碳酸锂片剂的溶出行为比较相似，但与A厂碳酸锂片剂差别较大，这与前述m值的统计分析结果是一致的。

3.3 采用目前中国药典规定使用的单点溶出度控制法对三厂家的碳酸锂片剂进行检查，均符合规定，但无法反映不同厂家相同品种的某些体外溶出差异。因此对于剂量小、治疗窗窄、不良反应严重的固体制剂应采用更为合理的溶出度控制方法以求实现溶出行为的完全可控，例如增加溶出度的取样点和制订出更为合理的控制标准。

某些不同厂家固体制剂有可能带来疗效的差异性，所以也提示药房在为患者摆药时，避免同时使用这些不同厂家的同名制剂。

［1］戎惠珍，邓立莲.碳酸锂的药理作用和临床应用［J］.江西中医学院学报，1995，7（2）：47－48.

［2］崔福德.药剂学［M］.6版.北京：人民卫生出版社，2011：108.

［3］杭太俊.药物分析［M］.7版.北京：人民卫生出版社，2011：471.

［4］中国药典.一部［S］.2010：附录ⅩA.

［5］金燕，吉翔，刘永琼，等.维生素Eβ－环糊精包合物溶出度研究及 Weibull模型分析［J］.数理医药学杂志，2010，23（3）：344－347.

［6］刘建平，李高.生物药剂学与药代动力学［M］.4版.北京：人民卫生出版社，2011：61－62.

［7］潘柏良，李鹏.不同厂家盐酸西替利嗪片的体外溶出度比较［J］.中国药业，2010，19（7）：4－25.