米力农注射液对动脉瘤性蛛网膜下腔出血引发的血管痉挛抢救性治疗分析

王红军 （青海省交通医院，青海 西宁 810007）

颅内动脉瘤破裂引起的蛛网膜下腔出血（SAH）后往往伴有出脑血管功能异常，死亡率接近于50%。只有14%的患者能够存活并恢复到得病以前的生活质量［1］。血管造影术显示导致SAH患者高致死率和致残率的主要原因包括再出血、脑血管痉挛（cerebral vasospasm，CVS）和脑积水等［2］。其中在SAH后血管痉挛的发生率可高达65%～70%，近年来随着早期外科手术和血管内栓塞的开展，再出血率明显下降，CVS正逐渐成为SAH患者致死和致残的首要原因［3，4］。选择性磷酸二酯酶III的同工酶抑制剂米力农注射液，具有扩张血管（动脉和静脉），减小变性变速的作用，药物作用强，半衰期更短，不良反应少。由于可增强心肌的收缩力［5］，所以临床上已经广泛用于充血性心力衰竭的治疗。目前有研究发现米力农注射液在预防和治疗脑动脉痉挛上有一定的疗效，但在国内这方法的研究较少，因此本研究评估了米力农注射液在治疗有症状的脑血管痉挛的患者的安全性和有效性。

1 对象与方法

1.1 研究对象 在2009年1月－2011年3月因SAH在某院神经外科住院治疗的患者。纳入标准：（1）年龄大于18岁；（2）通过CT诊断确定为SAH；（3）通过血管造影术诊断为动脉瘤破裂；（4）出血后常规临床治疗法（包括3H和罂粟碱）难以缓解的有症状性大脑血管痉挛。有症状性血管痉挛的诊断标准为：临床上患者有头痛、意识水平的降低和／或不能由其他原因解释的局部神经功能障碍，经颅多普勒（TCD）检查发现大脑中动脉平均速率大于120 cm·s－1，林德加德指数超过3，或基底动脉平均速率大于80 cm·s－1，基底动脉／颅外椎动脉比值超过2。研究经医院伦理委员会批准，并由患者直系家庭成员签署了知情同意书。共有8例患者符合研究要求，男女各4人，平均年龄为（50±10）岁，患者的兰金分级（Fisher）在ⅢⅣ之间，世界神经外科联盟（WFNS）得分在ⅠⅢ分之间。

1.2 治疗方法 入院后所有患者都接受了神经保护措施（避免低氧血症，维持血容量和血糖正常）和尼莫地平（每4 h 60 mg，持续21 d）在内的标准治疗。由于这8名患者在出血后意识水平逐渐恶化（格拉斯哥昏迷程度评分小于9），所以对患者进行镇静后（咪达唑仑加芬太尼）气管插管呼吸机机械通气，直至患者意识恢复，自主呼吸增强，满足拨管指征为止。在治疗过程中利用动脉导管连续测量动脉血压。将Swan－Ganz热稀释导管（Edwards Lifesciences，Irving，CA，美国）插入中央静脉通道记录血液动力学参数。通过脑实质导管（Integra Lifesciences，Plainsboro，NJ，美国）监测颅内压。

在8例患者中有5例通过介入的方法进行血管内弹簧圈栓塞治疗，3例患者通过手术结扎了出血的动脉瘤。术后3～15 d（平均6 d）内患者均出现了血管痉挛（表1）。对研究对象进行了血管数字减影脑血管造影。在发生痉挛的脑血管中选择性输注米力农注射液（鲁南贝特制药有限公司）治疗，方法为用生理盐水将米力农注射液稀释到25%，以0.25 mg·min－1的速度进行动脉输注，通过血管造影术观察到血管痉挛缓解或者使用达到了最大剂量（15 mg）的药物为止。治疗中如果在同一部位或其他区域出现复发性血管痉挛，则重新在该动脉中注入米力农注射液（表2）。

表1 顽固性大脑血管痉挛的患者一般情况Tab 1 Characteristics of the patient population

1.3 观察指标 （1）定性血管造影术成功率；（2）血管痉挛复发或者出现其他部位的血管痉挛；（3）神经学并发症和血液动力学并发症；（4）在SAH发生3个月后使用兰金评分和巴士量表评估患者功能恢复结果。

2 结果

2.1 血管造影检查 脑血管造影术显示在治疗前所有患者都出现严重血管痉挛，颅内血管狭窄程度＞70%。其中5例患者在使用了15 mg，3例患者使用10 mg米力农注射液后，通过血管造影术检查发现所有患者血管痉挛都有显著改善，血管狭窄度均小于50%（图1）。

图1 血管造影检查a.左侧颈内动脉动脉瘤；b.左侧大脑中动脉的出现严重血管痉挛；c.动脉内输入米力农注射液后痉挛的血管近端和远端的显著扩张Fig 1 Angiography picturesa.left internal carotid artery aneurysm；b.severe vasospasm of the left middle cerebral artery；c.significant dilation of compromised vessels at a proximal and distal segment following intra－arterial milrinone infusion

研究中病例5出血后出现大脑动脉前段和右中部血管痉挛，使用米力农注射液后血管造影检查血管痉挛明显好转，但在术后5 d在右大脑中动脉范围发生了大面积脑梗死，对其进行了开颅去骨瓣减压，病例2，4和7分别在第5，6和8天时出现血管痉挛复发（表2），需要进行第2次动脉内米力农注射液输注，并取得了令人满意的临床和血管造影术结果。病例7在左侧大脑前动脉出现了小范围的无症状梗死，对预后无明显影响。病例2（Fisher III和IV）发生了严重的脑积水，需要进行脑室引流，病例4出现了颅内高压，利用常规的降压药物疗法进行了成功的治疗（表2）。上述8例患者ICU住院时间为 （20±4）d，在接下来的3个月内，患者Rankin分级为（2±1），Barthel指数为（83±10），研究中未出现死亡和严重残疾的患者（表2）。

表2 3个月内受到影响的血管、临床表现、并发症和功能结果Tab 2 Summary of individual effect on monitoring parameters in 3 months

2.2 米力农注射液对血流动力学影响 研究期间在使用米力农注射液后，所有患者均未出现神经系统（颅内高压或癫痫）或心血管系统（高血压或心律失常）并发症。对比在动脉内输入米力农注射液前后的平均动脉压、心率，心脏指数或颅内压时，未观察到差异具有显著性（表3）。

表3 米力农注射液动脉内输注前后血液动力学变量和颅内压的变化Tab 3 Changes on hemodynamic variables and intracranial pressure before and after intra－arterial infusion of milrinone

3 讨论

脑血管痉挛与自发性SAH、颅脑损伤、开颅手术以及血管内介人治疗等密切相关，是神经外科的常见问题之一，早期诊断和尽早采取有效的预防和治疗措施是减少脑血管痉挛的发生、改善预后的关键环节［6］。血管痉挛病理生理学机制非常复杂，由于得不到合适的对症治疗，大脑血管痉挛仍是引起延迟性缺血性神经功能障碍，并最终造成34%患者出现永久性残疾和30%患者死亡重要原因。目前在临床上多采用不同的血管舒张药通过介入的方法输入至大脑动脉内，以期解除大脑血管痉挛，增加大脑血流量，防止大脑继发性缺血损害，多年以来，罂栗碱一直是首选的血管舒张药。然而，在某些情况下，其疗效预后较差，作用时间短暂或不足以解除血管痉挛，甚至会引起不良反应。米力农注射液兼有正性肌力作用和血管扩张作用，耐受性较好。本品正性肌力作用主要是通过抑制磷酸二酯酶，使心肌细胞内环磷酸腺苷浓度增高［7］，细胞内钙增加，心肌收缩力加强，心排血量增加。其血管扩张作用可能是直接作用于小动脉平滑肌所致，临床多用于治疗充血性心力衰竭，但其近些年来，已经开始用于解除大脑血管的痉挛。Yoshida等［8］给予2例具有顽固性血管痉挛的患者动脉内输入磷酸二酯酶治疗，通过血管造影术发现在临床和脑灌注参数上具有很大改善。Arakawa等［9］对7例血管造影术发现有颅内血管痉挛并有明显临床症状的患使用了磷酸二酯酶（5～15 mg），之后静脉内输入 （0.50～0.75μg·kg－1·min－1）2周，结果颅内血管扩张显著，且没有血压和心搏频率的显著变化。在治疗后4例患者得到了临床改善并且再未发生血管痉挛，2例患者由于相同部位的血管痉挛复发作而进行了第2次磷酸二酯酶治疗，最终4例患者取得了满意的疗效，1例患者有中度残疾，1例患者有严重残疾，1例患者成为持续性植物人，但治疗中没有患者死亡。与上述的几个试验一样，本研究的主要对象为SAH后有明显临床症状的血管痉挛患者，普通的药物治疗和动脉内罂栗碱输入疗效效差，但我们发现对这些患者动脉内输入米力农注射液后，即使是反复发作的颅内血管痉挛的患者，都显示出满意的临床疗效和血管造影结果。尽管研究中有2例患者在发生痉挛血管范围内发生了大脑梗死，但我们认为，这种情况不应该直接归因于动脉内米力农注射液输注，因为这2名患者都是在治疗的晚期发生上述情况的，与米力农注射液输注停止的时间有很大的差距。与Arakawa［9］的研究结果相似，我们也未观察到米力农注射液输注引起相关的任何心血管系统并发症。药物干预前后测量的心脏指数和颅内压的相关信息结果说明，全身性的血液动力学变化与在受到药物影响的血管之间没有相关性，米力农注射液对平均动脉压和心率无明显影响，是一种可以安全使用的临床药物。

在研究中，我们没有使用静脉内米力农注射液输注作为主要用药途径，这是因为米力农注射液同多数扩血管药物一样，产生颅内血管舒张所需的血浆浓度非常高，扩血管效应与剂量有关，小剂量时主要表现为正性肌力作用，当剂量加大，逐渐达到稳态的最大正性肌力效应时，其扩张血管作用也可随剂量的增加而逐渐加强。因此该药物最好通过动脉给药，才能达到最好的效果，而通过口服和单独静脉方式使用时其并不具有显著的血管痉挛预防效果。

目前该研究包含了国内评估米力农注射液对颅内动脉痉挛疗效的最大患者人数［10］，且这些患者都有具有临床症状性的顽固性大脑血管痉挛，也系统性地分析了药物的安全性、有效性和3个月的功能恢复结果，所以具备一定的代表性。本研究证实动脉内米力农注射液输入有望成为治疗症状性顽固性大脑血管痉挛的一种安全有效的治疗方法。

［1］Lavados P，Sacks C，Prina L，et al.Incidence，30－day casefatality rate，and prognosis of stroke in Iquique，Chile：a2－year community－based prospective study（PISCIS project）［J］.Lancet，2005，365：2206－2215.

［2］Wood M，Nowitzke A.Epidemiological aspects of spontaneous subarachnoid haemorrhage in Queensland，Australia［J］.J Clin Neurosci，2005，12：770－774.

［3］Suarez J，Tarr R，Selman W.Aneurysmal subarachnoid hemorrhage［J］.N Engl J Med，2006，354：387－396.

［4］Lee KH，Lukovits T，Friedman JA."Triple－H"therapy for cerebral vasospasm following sub arachnoid hemorrhage［J］.Neurocrit Care，2006，4：68－476.

［5］Tseng MY，Czosnyka M，Richards H，et al.Effect of acute treatment with pravastatin on cerebral vasospasm，autoregulation，and delayed ischemic deficits after aneurysmal subarachnoid hemorrhage：aphase II randomized placebo－controlled trial［J］.Stroke，2005，36：1627－1632.

［6］Van den Bergh WM.Magnesium sulfate in aneurysmal subarachnoid hemorrhage：a randomized controlled trial［J］.Stroke，2005，36：1011－1115.

［7］Bayram M，De Luca L，Massie MB，et al.Reassessment of dobutamine，dopamine and milrinone in the management of acute heart failure syndromes［J］.Am J Cardiol，2005，96（Suppl）：47G－58G.

［8］Yoshida K，Watanabe H，Nakamura S.Intra－arterial injection of amrinone for vasospasm induced by subarachnoid hemorrhage［J］.Am J Neuroradiol，1997，18：492－496.

［9］Arakawa Y，Kikuta K，Hojo M，et al.Milrinone for the treatment of cerebral vasospasm after subarachnoid hemorrhage：report of seven cases［J］.Neurosurgery，2001，48：723－730.

［10］王中，周岱，孙晓欧，等.脑动脉瘤显微手术治疗及脑血管痉挛的综合防治［J］.中华神经外科疾病研究杂志，2005，4：13.