早期肿瘤标志物反应与胃癌术后患者预后的相关性

顾 虎， 李正东， 姜志宝， 严凤明

胃癌在癌症原因导致的死亡中排名第二［1］，其最重要的预后因素是肿瘤侵入深度和淋巴结转移情况。临床上常使用肿瘤标志物对癌症进行早期诊断，评估疾病阶段及治疗效果，同时筛选成功治疗后复发的癌症患者。而血清癌胚抗原(CEA)和糖链抗原CA19-9则是胃癌常用的标志物。然而，选择胃切除术的胃癌患者中，不仅很少存在高水平的肿瘤标志物，而且一直以来认为这些标志物对预后几乎没有帮助［2］。尽管肿瘤标志物的敏感度很低，而且无特异性，仍有许多医生使用其来监测胃切除术后的复发情况，因为在术后的随访中，此方法简单易行。然而，目前对胃切除术后的随访检测还没有建立明确的关于肿瘤标志物的指导方针;对于肿瘤标志物在手术前高于正常值，而在有效胃切除术后1～2个月恢复正常的这种早期反应的意义还没有得到很好的评价。本研究旨在评估进行有效胃切除术后存活的胃癌患者，在随访检查中，早期术后肿瘤标志物正常化对他们预后的影响。

1 研究对象与方法

1.1 研究对象 连续性入选2002年1月至2012年3月就诊于我院的206例行胃切除术作为初始治疗的胃癌患者，且其术前癌胚抗原(CEA)＞5 ng/mL，或糖链抗原CA19-9＞37 U/mL。排除标准:进行姑息性胃空肠吻合术;无随访的肿瘤标志物检测;进行转移瘤切除术。所有患者均签署知情同意书。

1.2 研究方法 研究入选的206例行根治性胃切除术患者术后1～2个月内的肿瘤标志物反应。分析患者的临床病理学特征，包括年龄、性别、肿瘤位置、组织学类型、TNM分期、复发率和生存率等。

本研究中，原发性胃癌的标准手术是D2切除术(晚期胃癌)和D1+β淋巴结清扫的胃切除术或D2切除术(早期胃癌)。淋巴切除术的定义根据日本胃癌学会的指南［3］。根治性切除术(R0)是指术后肉眼或显微镜下未观察到肿瘤。除身体状态差、有严重并发症或分期在ⅡA期以内的患者外，多数患者接受辅助化疗。

初步评估包括完整的病史和体检，特别注意胃癌的常见症状。常规行胸片和实验室检查，包括血常规、肝肾功能和肿瘤标志物CEA、CA19-9等。术前检查血清CEA和CA19-9，并于术后1或2个月、6个月时进行复检。根治性胃切除术后1～2个月内，给予全身化疗药物之前，对血清CEA和CA19-9反应进行检查，并规定其中之一作为标准。早期肿瘤标志物反应定义为胃切除术后1～2个月内，术前CEA或CA19-9值恢复正常。

所有研究对象都接受十二指肠内窥镜(EGD)和腹部CT检查。患者术后1或2个月复诊，以后每3至6个月复检。初始评估时对腹部进行的EGD和CT检查以及实验室检查，在以后每次电话告知患者返院检查时都要重复进行。

1.3 统计学方法 采用SPSS13.0统计软件分析资料。符合正态分布的计量资料以±s描述，组间均数比较采用t检验;计数资料以率、构成比表示，采用χ2或Fisher's检验进行比较。使用单因素及多因素Logistic回归分析确定有关变量间的相互关系。以Cox回归模型为基础，采用多因素分析对DFS和OS的预后因素进行分析。模型包括以下变量:年龄、性别、肿瘤标志物水平、化疗。标准检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 研究对象基线特征 206例患者中，年龄范围29～84岁，平均年龄61岁，其中139例(67.5%)为男性。206例患者术后平均随访间期为9.5个月。术前96例(46.6%)血清CEA升高，87例(42.2%)血清CA19-9升高，两种均升高者23例(11.2%)。基线时，平均CEA和CA19-9分别为(16.0±36.9)ng/mL和(294.5±100.5)U/mL。根据AJCC第七版分期系统，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期患者分别为 49例(23.8%)、41 例(19.9%)和 116例(56.4%)。在206例中，150例(72.8%)出现肿瘤标志物反应，其余56例(27.2%)没有反应。基线特征包括年龄、性别、肿瘤标志物、肿瘤分期、肿瘤分化程度和辅助化疗。除病理分化外，发生或未发生肿瘤标志物反应的两组患者间其他特征无显著差异(见表1)。

表1 肿瘤标志物反应的基线特征

2.2 肿瘤标志物反应及复发模式 胃切除术后1～2个月内检查患者CEA和CA19-9水平，并对基线值和随访值进行比较。有反应的患者中，基线和随访的CEA和CA19-9水平均表现出显著差异(CEA:12.6 ng/mL vs.2.3 ng/mL，P ＜0.001;CA19-9:219.9 U/mL vs.17.3 U/mL，P ＜0.001)。而没有出现反应的患者中，基线和随访的CEA水平有显著差异，CA19-9则无差异(CEA:25.5 ng/mL vs.7.1 ng/mL，P=0.008;CA19-9:491.0 U/mL vs.251.7 U/mL，P=0.114)。

91例胃切除术后发生复发。最常见的复发表现是癌扩散(37.4%)，其次是转移到其他器官，如肝、肺、骨、脑(31.9%)、淋巴结(19.8%)、吻合部位(10.9%)。发生或未发生肿瘤标志物反应的两组患者间，复发模式没有显著差异(P=0.784)。此外，术前CEA升高、术前CA19-9升高，或术前二者均升高的三组患者间，复发模式没有显著差异(P=0.271)。

2.3 肿瘤标志物反应与未发生反应患者的生存结果比较 根据是否发生肿瘤标志物反应分组，根据生存曲线发现，对出现肿瘤标志物反应患者和未出现反应的患者间的DFS和OS进行整体比较，结果显示前者的生存结果优于后者(DFS:7.6个月vs.6.5个月，P=0.010;OS:7.3个月 vs.5.9 个月，P=0.008)。根据CEA和CA19-9反应分别对两组间DFS和OS进行比较，有CEA反应的患者的生存结果优于无反应的患者，但差异无统计学意义(DFS:7.5个月 vs.5.7个月，P=0.077;OS:7.7个月 vs.5.8个月，P=0.088)。而有CA19-9反应的患者的生存结果明显优于没有反应的患者(DFS:7.5个月 vs.3.0个月，P=0.022;OS:6.6个月vs.5.2 个月，P=0.012)。

2.4 预后因素 以Cox回归模型为基础，采用多因素分析对DFS和OS的预后因素进行分析(见表2)。模型包括以下变量:年龄、性别、肿瘤标志物水平、化疗。单因素分析表明，DFS的危险因素是高水平的CA19-9(高于中位数7.15 U/mL)、肿瘤标志物反应、肿瘤分期和辅助化疗。多因素分析表明，高水平CA19-9、肿瘤标志物反应和肿瘤分型是DFS具有统计意义的危险因素。单因素分析认为OS的危险因素为高水平CA19-9、肿瘤标志物反应、肿瘤分期和辅助化疗。多因素分析表明，对 OS而言，高CA19-9、肿瘤标志物反应和肿瘤分期是具有统计意义的危险因素。

表2 DFS和OS的多变量因素分析

3 讨论

本研究证明胃癌切除术后早期CEA或CA19-9正常是胃癌的有效预后因素，尤其是患者术前拥有高水平的肿瘤标志物时。目前，肿瘤标志物主要用于术前肿瘤分期、术后监测治疗的有效性及早期诊断复发［4］。研究已表明肿瘤标志物可以评估根治性手术患者的预后［5-7］。Reiter等［8］发现对接受胃根治切除术的患者而言，术前CEA和CA19-9升高是独立的预后因素。其他研究表明CEA水平与疾病的临床阶段和肿瘤组织学分化相关［6］，而CA19-9水平升高与淋巴结转移显著相关，这可能有助于发现晚期癌症患者［5］。但对接受胃癌根除术的患者，检测其随访期间的肿瘤标志物，尚无指导原则。

多数医生在患者胃切除术后3～6个月检查患者肿瘤标志物，研究已证明，术后肿瘤标志物增加与复发和预后不良有关［6］。但对术前升高、胃切除术后正常的肿瘤标志物的临床影响的研究尚未见报道。在临床实践中，胃癌根除术患者肿瘤标志物正常的时期不同，即使是胃癌分期相同的患者。因此，我们的研究就是为了全面了解术后早期肿瘤标志物正常化对胃癌患者胃切除术后生存的影响。以前有研究发现肝细胞癌患者局部治疗后，肿瘤标志物的早期反应。研究得出，局部治疗1～3个月后甲胎蛋白反应是评估肿瘤反应、生存率及疾病进展的早期筛查工具［7］。我们的研究发现肿瘤标志物有反应的患者DFS和OS比没有反应的患者更长。CEA和CA19-9作为细胞间粘附分子，如果细胞表达这些糖蛋白则表明肿瘤细胞可能具有更大的侵入能力［9］。

发现预后相关因素并筛选高危患者，可能有助于预测和改善胃癌患者的临床结局。淋巴结转移和肿瘤的侵入深度是最重要的预后因素，日本胃癌协会分型指南和AJCC TNM分型系统中均包含这两个因素在内［10-11］。我们的研究也显示，多因素分析中，TNM分型是DFS和OS的独立预后因素，而肿瘤标志物的早期反应也是一个独立的预后因素，因此可以证明肿瘤标志物的早期反应和TNM期可以作为胃癌患者胃切除术后的预后因素。需要认真监测那些早期肿瘤标志物没有正常化的患者，因为有复发的可能性。

有CA19-9反应与没有反应的患者组比，显示出更有利的临床结局。尽管前者的DFS或OS与后者相比无显著差异(分别为 P=0.077和 P=0.088)，但却显示出更长的DFS或OS的趋势。Takahashi等［12］研究发现血清CEA和CA19-9对提示复发的敏感度分别为65.8%和66%。CA19-9提示复发的特异性略高于CEA，分别为93.7和81.1%。另一项研究表明，术后CA19-9阳性可能作为淋巴结转移的预测因子，而CEA则是远处转移的预测因子［13-14］。

总之，胃癌根除术后早期肿瘤标志物的正常化是胃癌患者胃根除术后的一个非常有效的预后因素，特别是对术前肿瘤标志物水平高的患者。因此我们建议，如果患者术前肿瘤标志物为阳性，则在胃切除术后1～2个月进行早期检查，可能有利于预测根治性胃切除术后的临床结局。

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