3-甲基-7-硝基苯酞的合成

苗 丽，蔡 鹏，来虎钦，杨志香，丁成荣，瞿 佳，李凤月

（1.浙江工业大学化学工程与材料学院，浙江杭州310032；2.浙江省工业环保设计研究院有限公司，浙江杭州310005）

3-甲基-7-硝基苯酞的合成

苗 丽1，蔡 鹏1，来虎钦1，杨志香2，丁成荣1，瞿 佳1，李凤月1

（1.浙江工业大学化学工程与材料学院，浙江杭州310032；2.浙江省工业环保设计研究院有限公司，浙江杭州310005）

3-甲基-7-硝基苯酞是嘧啶水杨酸类除草剂环酯草醚的一个重要中间体，以3-硝基邻苯二甲酸、乙酸酐和丙二酸二乙酯为原料，经脱水缩合、Knoevenagel反应、水解脱羧及硼氢化钠还原合成.考察了各步反应溶剂、反应温度、反应时间和原料配比等因素对反应收率的影响.在最佳优化反应条件下，反应总收率为57.8%，产品质量分数为98.8%，其结构经红外IR和氢谱核磁1H NMR分析确证.该工艺路线简单、经济、合理并适合于工业化生产.

3-硝基邻苯二甲酸；嘧啶水杨酸；除草剂；3-甲基-7-硝基苯酞

嘧啶类化合物的开发一直受到医药界和农药界的重视.20世纪80年代，人们发现嘧啶类衍生物具有高除草活性，可以广泛被修饰，其原料易得，故被筛选作为新的前体化合物.近几年来，嘧啶类农药化合物品种也不断出现，如杀菌剂嘧啶胺类、嘧啶腺和嘧啶丙烯酸酯类，除草剂嘧啶磺酰脲类、三唑并嘧啶磺酰胺类及嘧啶水杨酸类［1-2］.其中嘧啶水杨酸类除草剂是一类具有较高除草活性的除草剂，其化学反应合成研究一直深受农药界的高度关注.它的代表品种之一环酯草醚（试验代号：CGA27933通用名：pyriftalid）是由瑞士先正达公司开发的嘧啶硫桥水杨酸类除草剂［3］，它主要用于水稻田防除稗草、千金子等杂草，是水稻苗后早期广谱除草剂，专用于移载或直播水稻田，该药具有高效、低毒以及在土壤中的残存期短等特点，并对后茬作物、非靶标生物及人类安全［4］，其化学合成反应研究也为人们关注的热点. 3-甲基-7-硝基苯酞是嘧啶硫桥水杨酸类除草剂环酯草醚的一个重要中间体，对于该化合物制备国内仅有一篇研究报道［5］，但是对于反应路线和反应条件的筛选尚未有报道，鉴于此，笔者总结文献设计了一条合成路线，并对工艺路线及反应条件进行了探索和研究.

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

仪器：上海科创GC900A气相色谱仪；岛津LC-10ATVP高效液相色谱仪；Bruker AVANCEⅢ500 MHz核磁共振仪（CDCl3为溶剂，TMS为内标）；Nicolet 6700傅立叶变换红外光谱仪（KBr压片）；X-4数字显示熔点测定仪.

试剂：3-硝基邻苯甲二酸99.89%（工业品，常州市武进康达化工有限公司），其他试剂均为市售分析纯试剂.

1.2 实验合成路线

以3-硝基邻苯二甲酸、乙酸酐等为原料，经过脱水缩合、Knoevenagel反应、水解脱羧和硼氢化钠还原共四步合成得到3-甲基-7-硝基苯酞，并对主要工艺参数进行了优化，得到了最佳合成反应条件，具体反应式如下：

1.3 化合物的合成与表征

1.3.1 邻硝基苯二甲酸酐I的合成

在带有回流冷凝管、温度计的250 m L三口瓶中加入10.55 g（50 mmol）3-硝基邻苯二甲酸、10 m L（0.11 mol）乙酸酐，磁力搅拌进行反应，在103℃下邻苯二甲酸开始溶解，然后继续升温至120℃反应2 h.冷却，过滤，滤饼用20 m L乙醚洗涤、抽滤，烘干得淡黄色针状晶体9.02 g，质量分数经HPLC检测为99.5%，收率为91.0%（以邻硝基苯甲二酸计）.化合物I：m.p.：176～178℃；1H NMR（500 MHz，CDCl3）δ：8.45（d，1H，-Ar H）；8.37（d，1H，-Ar H）；8.19（t，1 H，-Ar H）；IR（KBr）υ：1 735（s，==C O）；1 243（s，C-O）；1 124（m，C-O-C）；753（s，Ar-H）；1 368（s，N= O）；1 634（s，C-N）.

1.3.2 2-（4-硝基-3-氧代-3H-异苯并呋喃-1-叶立烯）丙二酸二烷基酯II的合成

在带有机械搅拌、回流冷凝管、温度计的250 m L的三口瓶中依次加入3-硝基邻苯二甲酸酐2.8 g（14.4 mmol）、丙二酸二乙酯2.2 m L（14.5 mmol）、三乙胺2 m L（14.4 mmol）和乙酸酐6.9 m L（73.0 mmol），搅拌升温至40℃，保温反应2.5 h，然后停止反应冷却到室温，向反应液中加入26 g碎冰，并在冰浴下滴加4 m L浓盐酸，滴加时间10 min，冰浴下继续搅拌反应30 min，停止反应，冷却，抽滤，滤饼用5 m L丙酮洗涤，再抽滤得固体，40℃下真空烘干，称量得4.4 g淡黄色晶体，质量分数经HPLC检测为99.7%，收率为94.3%（以化合物I计）.化合物II：m.p.：169～170℃；1H NMR（500 MHz，CDCl3）δ：9.07（d，1H，-Ar H）；8.11（d，1 H，-Ar H））；7.98（t，1H，-Ar H）；4. 41（2×q，4 H，-CH2）；1.40（2×t，6H，-CH3）；IR（KBr）υ：1 735（s，C ==O）；1 243（s，C-O）；1 124（m，C-O-C）；751（s，Ar-H）；1 368（s，N ==O）；1 634（s，C-N）；1 652（s，C==C）.

1.3.3 2-乙酰基-6-硝基苯酞酸III的合成

在带有磁力搅拌、回流冷凝管、温度计、尾气吸收装置的250 m L的四口瓶中依次加入2-（4-硝基-3-氧代-3H-异苯并呋喃-1-叶立烯）丙二酸二烷基酯10.6 g（31.5 mmol）、浓盐酸40 m L，甲苯20 m L，水5 m L，磁力搅拌升温至90℃，在回流温度下，每隔3 h向反应体系中加入10 mL浓盐酸，加入四次，回流反应32 h，反应完毕，冷却，抽滤，水洗再抽滤，在65℃下真空烘干得5.73 g浅黄色固体，其质量分数经HPLC检测为99.8%，收率为90.1%（以化合物II计）.化合物III：m.p：169～170℃；此化合物很不稳定未经核磁和红外表征直接投入下一步反应.

1.3.4 3-甲基-7-硝基苯酞IV的合成

在带有磁力搅拌、回流冷凝管和温度计的100 m L三口瓶中依次加入1 g（4.8 mmol）2-乙酰基-6-硝基苯酞酸、2 mol/L的NaOH溶液30 m L，磁力搅拌，在40℃下将0.5 g NaBH4分三次加入反应液，保温反应2.5 h，反应完毕后，冷却至室温，冷水浴下向反应体系中滴加浓盐酸调节溶液p H=1，冷却，抽滤，滤饼水洗及烘干得淡黄色粉末0.7 g，质量分数经HPLC检测为98.8%，收率为74.8%（收率以化合物III计）.化合物IV：m.p.：169～170℃；1H NMR（500 MHz，CDCl3）δ：7.9（d，1 H，-Ar H）；7.89（t，1 H，-Ar H）；7.73（d，1 H，-Ar H）；5.63（q，1 H，-CH）；1.72（d，3 H，-CH3）.IR（KBr）υ：1 736（s，==C O）；1 244（s，C-O）；1 123（m，C-O-C）；1 365（s，==N O）；1 654（s，C-N）754（s，Ar-H）.

2 结果与讨论

2.1 邻硝基苯甲酸酐的合成

邻硝基苯甲酸酐I合成中反应温度对反应收率的影响：该化合物的合成经二元羧酸分子内脱水缩合制得，文献［5］报道收率为90.3%，反应温度成为影响其目标产物的关键性因素，在其他反应条件不变下，讨论了反应温度对反应收率的影响，见表1.

表1 反应温度对反应收率的影响1）Table 1 Effect of reaction temperature on product yield

由表1可知：产物收率随着反应温度的升高先增加后降低，反应温度在120℃时，产物收率达到最大91.3%，反应温度过低不利于产物的生成，反应温度过高，会生成褐黄色粘稠的副产物，也不利于产物生成.故此反应的最佳反应温度为120℃，反应时间2 h，收率为91.3%.

2.2 2-（4-硝基-3-氧代-3H-异苯并呋喃-1-叶立烯）丙二酸二烷基酯II合成影响因素的讨论

2.2.1 溶剂对反应收率的影响

经典的Knoevenagel反应是在苯或甲苯作溶剂，用分水器将产生的水分离出去，此法所用的温度较低、收率高，本实验采用乙酸酐作溶剂与经典溶剂进行对照反应，探讨了不同溶剂对反应收率的影响，见表2.

由表2可知：用乙酸酐作溶剂时产物收率高，而用甲苯或苯做溶剂时，产物收率低，反应中乙酸酐既作为反应溶剂，又可作为脱水剂，将反应过程中产生水立刻除去，促进了反应的进行，代替了高毒溶剂苯和甲苯，使工艺绿色化，故反应选用乙酸酐作溶剂.

表2 溶剂对反应收率的影响1）Table 2 Effect of reaction solvent on product yield

2.2.2 反应条件的正交试验及结果分析

化合物II是由化合物I和稍过量的丙二酸二乙酯在三乙胺做弱碱性催化剂、乙酸酐做吸水剂的作用下经Knoevenagel反应制得，文献［6］报道反应收率为89%，笔者采用乙酸酐既做反应溶剂又做吸水剂的条件下，利用正交表系统地考察了Knoevenagel反应中3-硝基邻苯二甲酸酐、丙二酸二乙酯和三乙胺的摩尔比、反应温度、反应时间对反应收率的影响，分别记作A，B，C，各因素均取3水平，3因素3水平正交表见表3，4.

表3 各因素水平表Table 3 Factors for orthogonal experiments

表4 2-（4-硝基-3-氧代-3H-异苯并呋喃-1-叶立烯）丙二酸二烷基酯合成反应L9（34）正交实验结果Table 4 L9（34）orthogonal experiment data of diethyl 2-（4-nitro-3-oxo-3H-isobenzofuran-1-ylidene）malonate

由正交表4分析可知：A2B2C2为最优组合，极差值R表明B因素影响最大，C因素次之，A因素影响最小.反应温度为40℃对反应有利，温度低，反应中三乙胺催化丙二酸二乙酯与3-硝基邻苯二甲酸反应效率低，原料转化率降低，最终导致收率低，反应温度高，虽然三乙胺催化丙二酸二乙酯与3-硝基邻苯二甲酸反应效率较低温反应有所提高，但会有产物水解的副反应，故此反应的最佳反应温度为40℃；反应中增加三乙胺的量未见产物收率有明显的提高，故从经济效益，降低生产成本角度考虑n（3-硝基邻苯二甲酸酐）∶n（丙二酸二乙酯）∶n（三乙胺）=1∶1∶1.0；反应时间过短使3-硝基邻苯二甲酸酐转化不完全，反应时间过长会导致产物收率下降，故此试验最佳反应时间为2.5 h.

2.3 2-乙酰基-6-硝基苯酞酸III合成的影响因素讨论

2-（4-硝基-3-氧代-3H-异苯并呋喃-1-叶立烯）丙二酸二烷基酯与盐酸摩尔比对反应收率的影响：文献［6］报道反应收率低，反应后产物需要甲苯重结晶，收率为88.8%，通过延长反应时间，和改变盐酸用量考查了反应条件对收率的影响，结果见表5.

表5 原料的摩尔比对收率的影响1）Table 5 Effect of molar ratio of materials on product yield

实验结果表明：随着盐酸加入量的增加，产物的收率先增加后保持不变.盐酸加入量少，在反应过程中部分随CO2挥发，部分参加反应，使原料转化不完全，盐酸加入过多，收率基本保持不变，会造成浪费，所以n（2-（4-硝基-3-氧代-3 H-异苯并呋喃-1-叶立烯）丙二酸二烷基酯）∶n（盐酸）=1∶31.5，产物收率为90.1%.

2.4 3-甲基-7-硝基苯酞IV合成影响因素的讨论

有机合成反应中，将羰基还原成羟基的方法主要有在THF-甲醇或其他溶剂下，通过LiAl H4和NaBH4将羰基还原为羟基；前者LiAl H4在还原羰基时同时易把硝基还原为氨基，还原性较强选择性不高，而后者NaBH4还原有机化合物中起关键作用的是BH-4负离子基团，它的碱性很强并具有很强的亲核性，直接进攻反应底物提供负氢而将底物还原；不仅可以加快反应速率和提高反应的区域选择性，而且只可以将羰基还原为羟基而硝基不受影响，另外，该方法反应条件温和，选择性高.因此参照文献［6-7］采用NaOH水溶液做溶剂，NaBH4做还原剂在40℃下回流反应2.5 h可以得到高纯度的产物，产物最终经HPLC检测纯度为96%，收率为75.8%.

3 结 论

在严格控制反应温度的条件下，第一步反应的最佳条件工艺条件为反应温度120℃，乙酸酐做溶剂、脱水剂，n（乙酸酐）∶n（邻硝基苯二甲酸）=11∶5，反应时间2 h，产品纯度为99.5%，收率为91.0%（以邻苯二甲酸计）.通过正交实验筛选出第二步反应最佳工艺条件为反应温度40℃，乙酸酐做溶剂、脱水剂，n（3-硝基邻苯二甲酸酐）∶n（丙二酸二乙酯）∶n（三乙胺）=1∶1∶1；反应时间2.5 h，产品纯度为99.7%，收率为94.3%（以化合物I计）.第三步反应的最佳工艺条件为反应温度90℃，甲苯和水做溶剂，n（盐酸）∶n（2-（4-硝基-3-氧代-3H-异苯并呋喃-1-叶立烯）丙二酸二烷基酯）=31.5∶1，反应时间32 h，产品纯度为99.8%，收率为90.1%（以化合物II计）.第四步反应的最佳工艺条件为温度40℃，2 mol/L NaOH水溶液30 m L做溶剂，n（2-乙酰基-6-硝基苯酞酸）∶n（NaBH4）= 3.7∶1，反应时间2.5 h，产品纯度为98.8%，收率为74.8%（以化合物III计）.此工艺路线简单、经济、合理并适合于工业化生产.

［1］ LIM Y H，RIM J K.Pyrimidine derivatives，processes for their preparation and their use as herbicide：EP，658549［P］. 1995-06-21.

［2］ LUETHY C，FISHER R.Primidinyl and triazinylsalicyl and picolinyaldehyde derivatives：WO，9213846［P］.1992-08-20.

［3］ 刘长令，李继德，董英刚.新型稻田除草剂环酯草醚［J］.农药，2001，40（8）：46.

［4］ 刘安昌，李高峰，夏强，等.新型除草剂环酯草醚的合成研究［J］.世界农药，2010，32（5）：19-21.

［5］ 陈志敏，左霞，吴谊群，等.3-硝基邻苯二甲腈的合成［J］.合成化学，2004，12（2）：167-170.

［6］ CHRISTOPH L，HELMUT Z，THOMAS R，et al.7-（4，6-Dimethoxypyrimidinyl）oxy-and-thiophthalides as novel herbicides：part 1.CGA 279 233：a new grass-killer for rice［J］. Pest Manag Science，2001，57（3）：205-224.

［7］ EGE S N.Organic Chemistry［M］.3rd.Lexington：D C Health and Company，1994：510.

（责任编辑：陈石平）

Synthesis of 3-methyl-7-nitrophthalide

MIAO Li1，CAI Peng1，LAI Hu-qing1，YANG Zhi-xiang2，DING Cheng-rong1，QU Jia1，LI Feng-yue1

（1.College of Chemical Engineering and Materials Science，Zhejiang University of Technology，Hangzhou 310032，China；2.Zhejiang Industrial Environmental Protection Design&Research Institute Co.，Ltd.，Hangzhou 310005，China）

3-methyl-7-nitrophthalide was regarded as an important intermediate for the pyriftalid of pyrimidylsalicylate herbicides，using 3-nitrophthalic acid，acetic anhydride and diethyl malonate as raw materials，3-methyl-7-nitrophthalide was prepared through the successive reactions of dehydration-condensation，Knoevenagel，hydrolysis decarboxylation and borohydride reduction.We investigate the effect of the reaction solvent，reaction temperature，reaction time and the ratio of raw materials and other factors for each step on the yield Under the optimized conditions of reactions，the total yield of 3-methyl-7-nitrophthalide was 57.8%，the purity was 98.8%.The structures of the product and the intermediate were confirmed by IR and1H NMR.This new technology is simple，reasonable and economical，so that it is very suitable for industrial production.

3-nitrophthalic acid；pyrimidinyl thiobenzoate；herbicide；3-methyl-7-nitrophthalide

TQ457.2

A

1006-4303（2013）02-0195-04

2012-02-23

苗 丽（1986-），女，山西忻州人，硕士研究生，研究方向为农药合成及剂型研究，E-mail：miaoli17@163.com.通信作者：来虎钦教授，E-mail：laihuq@tom.com.