三叉神经刺激治疗难治性癫痫研究新进展

鄢伟　何永生

【摘要】癫痫（Epilepsy）是一组以大脑皮层异常放电所引起短暂中枢神经系统功能失常为特征的慢性脑部疾病/综合征，因为所累及的神经结构不同，可分别表现为意识、运动、感觉、自主神经功能、情感以及精神功能方面障碍的症状与体征。具有反复性、发作性、短暂性、可重复等特征。据统计，目前我国癫痫发病率约为35/10万人口，终身患病率为7.0‰，1年活动性癫痫的患病率为4.6‰。推算我国共有罹患癫痫病人近1000万，活动性癫痫病人约600万人，其中每年新发癫痫病人47.5万。51%的患者需要抗癫痫药（ antiepileptic drugs，AEDs） 来控制癫痫发作，其中 70%～80%病人的发病得到控制或发作减少，但仍有20%左右的癫痫病人不能被药物所控制，30%有DRE，且药物有严重的副作用，例如：认知损害，情绪低落，生育缺陷，性功能低下等。近年来，随着致痫灶定位技术以及神经影像技术的不断发展，癫痫外科在治疗耐药性癫痫方面取得了一定的成果，但开颅手术固有的创伤、手术并发症、医疗费用等使其发展受到限制。有学者认为近15年来没有出现新的治疗癫痫的设备，约有三分之一的癫痫病人未能得到充分的治疗。就在癫痫方法发展的瓶颈时期，新的治疗癫痫技术三叉神经刺激（Trigeminal Nerve Stimulation ，TNS）在美国加州大学洛杉矶分校（UCLA）诞生。

【关键词】三叉神经；刺激；癫痫

【中图分类号】R742.1【文献标识码】A【文章编号】1004-4949（2013）07-186-02

1什么是TNS？

1.1三叉神经定义及其特点：

三叉神经（n.trigeminus） 是第5对脑神经，为混合神经，是面部最粗大的神经，它的运动部分从脑桥与脑桥臂交界处出脑，再并入下颌神经，一同经卵圆孔穿出颅部。而它的感觉部分的胞体组成位于颞骨岩部尖端的三叉神经节，含有一般躯体感觉和特殊内脏运动两种纤维。支配脸部、口腔、鼻腔的感觉和咀嚼肌的运动，并将头部的感觉讯息传送至大脑。

1.2脑功能的广泛联络与调节结构：

三叉神经传达着大脑重要结构的信息，包括孤核、蓝斑、迷走神经与大脑皮质。一些地方是众所周知的控制癫痫的关键点。三叉神经还发送信号到前扣带皮层，这也与情绪、注意力、决策密切相关。

1.3TNS：

基于三叉神经的重要神经调节功能，很早之前人们就开始尝试三叉神经刺激的研究，探索其与脑功能调节与神经疾病治疗的关系。初步研究发现通过电刺激三叉神经主干及末梢，可以调控目标脑组织的活动，进而达到治疗癫痫的目的。TNS是通过刺激器发射的编程的高频电信号传送到面部和前额，刺激双侧三叉神经，再上传信号到大脑，发挥癫痫调节/抑制作用的一种方法。

该方法现已被NeuroSigma公司证实安全，无创，有效。该公司生产的装置Monarch eTNS 系统已完成，正在计划三期临床试验。

Monarch eTNS 系统包含两部分：一部分是可以放在口袋或者穿在腰上的刺激器（stimulator），另一部分是放在前额的凝胶电极（gel electrode）。外部的刺激器，约手机大小，刺激器上的线可以放在衣服里面，向上与贴附在前额的导板、电极片连接，电极片可以用帽子或围巾围住。出现先兆时或按计划设计启动刺激器。因为电能量不是直接的发送到大脑，所以相对较为安全。

多数研究建议前额的电极片每天至少携带12小时。但也有学者观察认为携带8小时和12小时的疗效没有统计学差异。

3作用机制

TNS的抗癫痫作用的具体机制尚未见明确研究报道。通过刺激迷走神经治疗癫痫有着较长的历史，有人认为迷走神经刺激与三叉神经刺激有许多相似之处[1]。

有学者推测TNS抗癫痫机制也可能是通过诱导脑内内源性抑制性机制的增强和/或兴奋机制的减弱作用来实现的。神经系统具有复杂的兴奋和抑制调节机制，脑内的兴奋和抑制过程是通过各种神经递质介导的， γ-氨基丁酸和谷氨酸是与抑制与兴奋作用关系最密切的递质 。一般认为中枢神经系统内γ-氨基丁酸含量降低时神经细胞过度兴奋，诱发同步化放电，是产生癫痫发作的主要原因之一。γ-氨基丁酸能神经元在皮层和海马内的传导通路具有一定的可塑性，这使得TNS的产生具有理论依据[2]。

目前认为，谷氨酸脱羧酶-65常作为γ-氨基丁酸能神经元活性增强阶段的补充，而谷氨酸脱羧酶-67在γ-氨基丁酸能神经元的紧张性活动中起重要作用[3-5]。

4TNS研究进展

TNS的第一个产品叫做MonarchTM eTNSTM System ，现在欧盟国家开始销售。它是一个探索性的设备，在美国被FDA限制为探索性的使用，需要内科医生的处方。其治疗癫痫、抑郁和创伤后应激综合症（post traumatic stress disorder， PTSD ）的临床试验正在进行，其治疗ADHD正在进行中（2013年5月2日报道了一期临床的阳性结果）。

TNS的发展经历了一下几个阶段：

2000年fanselow Et Al证实在动物模型中， 刺激三叉神经可以减少癫痫的发生。这掀开了TNS诞生的序幕。

2011年4月28日ETNSTMII期随机双盲临床试验，报告使用外部三叉神经刺激治疗耐药性癫痫的阳性结果。

2012年9月NeuroSigma公司获得CE标志批准：可以使用MonarchTM eTNSTM System为成人和9岁以上的儿童辅助治疗癫痫症和重度抑郁障碍。9月25日宣布 Monarch eTNS System将在伦敦上市。

2013年1月30日，Neurosigma 公司的Christopher M. DeGiorgio 宣布了TNS治疗耐药性癫痫的二期临床试验结果。提示：长期使用具有更为明显的癫痫抑制效果，可以改变癫痫的发生频率（P=0.04，方差分析ANOVA），同时还可以改善患者的心情（贝克抑郁量表，P=0.02， ANOVA）[6]。

三期临床试验正在准备中。

5TNS的缺点

TNS治疗癫痫还处于初级阶段， 在探明其作用机理方面有待深入的研究。TNS刺激频率偏低：高频刺激的治疗效果优于低频刺激的疗效，但增加刺激频率又引起患者前额和尖牙的麻刺感和压迫感，仍需进一步深入研究系统探索、完善刺激参数。

6展望

当治疗癫痫的方法进入瓶颈时期，新的治疗癫痫技术需要推陈出新，TNS具有安全，无创伤，操作简单，受到了重视。Monarch eTNS二期临床已经完成，具有很好的显著性意义的阳性结果。三期临床正在计划中。相信随着实验研究对治疗机理的深入探明，临床观察案例的积累与治疗参数研究的深入和对比观察，该技术将逐步成熟而更好的服务于临床，造福于病人。

参考文献

[1]Olejniczak PW， Fisch BJ， Carey M， et al. The effect of vagus nerve stilulation on epilepsy activation study [J].Nucl Med.2000，41（7）：1145-1154 [PubMed - indexed for MEDLINE]

[2]Fanselow E E， Reid A P， NicolelisM A. Reduction of pentyle-netetrazole-induced seizure activity in awake rats by seizure-trig- gered trigeminal nerve stimulation [ J]. J Neurosc，i 2000， 20（21）： 8160-8. [PubMed - indexed for MEDLINE]

[3]BattaglioliG， LiuH， MartinD L. Kinetic differencesbetween the isoforms ofglutamate decarboxylase： implications for the regulation ofGABA synthesis[J]. JNeurochem， 2003， 86（4）： 879-87. [PubMed - indexed for MEDLINE]

[4]TelfeianA E， TsengH C， BaybisM， eta.l Differential expression of GABA and glutamate-receptor subunits and enzymes involved in GABA metabolism between electrophysiologically identified hipp-ocampalCA1 pyramidal cells and interneurons[ J]. Epilepsia，2003， 44（2）： 143-9. [PubMed - indexed for MEDLINE]

[5]Curran-RauhutM A， Petersen S L. Regulation of glutamic acid decarboxylase 65 and 67 gene expression by ovarian steroids： iden-tification of two functionally distinctpopulations ofGABA neurones in the preoptic area[J]. JNeuroendocrino，l 2002， 14（4）： 310. [PubMed - indexed for MEDLINE]

[6]DeGiorgio CM， Soss J， Cook IA， Markovic D， Gornbein J， Murray D， Oviedo S， Gordon S， Corralle-Leyva G， Kealey CP， Heck CN. Randomized controlled trial of trigeminal nerve stimulation for drug-resistant epilepsy. Neurology. 2013 Feb 26；80（9）：786-91. doi： 10.1212/WNL.0b013e318285c11a. Epub 2013 Jan 30. [PubMed - indexed for MEDLINE]