Blinatumomab：CD19、CD3双标抗体在B急性淋巴细胞白血病中的应用

吴芃

吴 芃

（中国医学科学院血液学研究所血液病医院药剂科 天津 300020）

【摘 要】近几十年来，随着新的化疗药物、化疗方案、放疗及造血干细胞移植的应用，B-急性淋巴细胞白血病（ALL）的疗效取得了很大的进步。但较大一部分患者仍会复发；而目前的标准治疗方案对于复发患者疗效欠佳，多数患者无法长期生存。最新研究表明：CD19、CD3双标单抗（Blinatumomab）成为治疗B-ALL的新的发展方向，临床试验中取得巨大成功。本文就Blinatumomab的机理、药代动力学及临床研究作一综述。

【关键词】Blinatumomab；双标单抗；B-ALL

过去几十年来，对于B-ALL的治疗主要依靠化疗、放疗、造血干细胞移植及CD20单克隆抗体等。随着治疗方案的改进，急性淋巴细胞白血病患者的疗效较以往取得了明显进步。儿童ALL患者长期生存率达到80%左右；成人患者约在40-50%【1】。但仍有近半数患者复发，传统治疗方案对于复发ALL患者的治疗，疗效较差。导致此类患者多死于疾病进展。最新研究表明：Blinatumomab对于复发ALL患者治疗取得巨大成功。其可能改变ALL治疗方式，改善ALL患者的长期效果。

1 Blinatumomab的作用机理

T淋巴细胞所介导的免疫监视作用在肿瘤的发生、发展及疗效中发挥着重要作用。研究表明：对于NHL（非何杰金淋巴瘤）、ALL及一些实体瘤患者，CD8+T细胞的数量与患者的预后呈正相关【2】。T细胞为基础的治疗主要包括【3】：疫苗、体外T细胞的扩增和一些活化T细胞的药物（IL-2、INF、GM-csf）。但是由于肿瘤逃逸机制的存在，是的上述治疗方法在临床应用过程中疗效欠佳。

CD19在几乎所有的B淋巴细胞肿瘤中都表达（B-NHL、B-ALL），多发性骨髓瘤表达较少。其通过与PI3激酶相结合并使之活化，对肿瘤细胞的增殖及生存起了巨大的作用【4】。不同于其它的治疗靶向抗原CD20、CD22，CD19在所有的B细胞ALL中都表达，使之成为治疗ALL的一个新的靶点。

传统的单克隆抗体靶向治疗药物（CD20、CD22）主要通过抗体依赖的细胞毒作用（CDCC）及补体依赖的细胞毒作用（CDC）来杀伤肿瘤细胞。与之不同的是，Blinatumomab选择性动员自体T细胞，并利用CD19和CD3使T细胞与肿瘤细胞相结合，通过T细胞杀伤肿瘤细胞。研究表明：当T细胞与靶向细胞（肿瘤细胞）紧密联结在一起时，细胞毒T细胞释放穿孔素和粒端酶进入突触间隙，引起肿瘤细胞一系列化学反应，是肿瘤细胞发生凋亡，从而消灭肿瘤细胞【5】。 Blinatumomab不仅是简单的把T细胞与肿瘤细胞相结合，其还通过与T细胞表面CD3受体相结合形成复合物进一步激活T细胞信号通路，使T细胞表达CD69、CD25、上调细胞粘附分子（CD2）、短暂释放炎症因子，使T细胞活化，并促使T细胞增殖【6】。多克隆T细胞聚集、活化都发生在T细胞通过Blinatumomab与肿瘤细胞表面相结合后。Blinatumomab单独与T细胞结合无法引起T细胞活化。

2 药代动力学及药效学

Blinatumomab（CD19、CD3双标单抗）为一种分子量约55-KDa的融合蛋白。由两个单链的抗体（CD19、CD3）连接而成。通过重组DNA技术把四个可变区域及三个连接区域融合在一起。两个长的连接区域与CD19、CD3抗体可变区相结合，中间通过一个短的连接区域（5个氨基酸大小）将其串联。Blinatumomab生物半衰期为2-3小时（可能与其分子量较小，很快被肾脏所清除有关），为获得一个稳定的血清水平。Blinatumomab需要在每一个治疗疗程中持续静脉输注4-8周。研究发现【7】：当Blinatumomab剂量≥0.005ug/M2/天时，患者外周血B细胞快速并持久的消灭。外周血CD8+和CD4+的T细胞在给要几小时后小时，1-2天后恢复至基线水平，故认为T细胞改变是重新分布而非死亡。多数患者外周血T细胞可能超过基线水平并在治疗结束后恢复正常。T细胞亚群分析发现，增多的T细胞多为CD4+和CD8+的效应记忆T细胞。

3 Blinatumomab临床研究

关于Blinatumomab最早用于临床实验的数据发表于2008年，并在2010年ASH年会上得到更新【8】。进入第一阶段临床试验患者大部分为Ⅲ-Ⅳ期的难治或复发的NHL患者包括：套细胞性淋巴瘤（MCL）、滤泡性淋巴瘤（FL）、弥漫大B细胞性淋巴瘤（DLBCL），90%以上患者之前接受过以CD20单抗（美罗华）为基础的化疗。Blinatumomab剂量为0.5-9.0ug/M2/d，中位疗程数为三个疗程（1-12）。结果显示60ug/M2/d为治疗NHL的推荐剂量。在此剂量下，总体有效率为82%；对于有效患者行单药4-8周方案治疗，随访至3年时，仍有61%的患者处于缓解状态。由于此临床试验中观察到的一些药物不良反应，且Blinatumomab单药应用时患者达到CR时最小剂量为15ug/M2/d。一些专家建议患者应用Blinatumomab时第一周接受5ug/M2/d，第二周接受15ug/M2/d，再用60ug/M2/d维持2-6周。Blinatumomab的其它一些应用方案等临床试验（如：15ug/M2/d，间隔两周应用4周）仍在进行中。

儿童B-ALL疗效近些年来得到明显改善。仍有少部分复发或难治的患者预后很差。在一项临床试验中【9】，3例移植后难治或复发的儿童ALL患者应用Blinatumomab治疗，全部达到了完全生物学缓解。TOPP等【10】研究表明：25例复发的成人ALL患者（包括Ph+ALL及t（4；11）易位患者）应用Blinatumomab，17例达到CR或CRh（完全缓解伴部分血细胞恢复）。达到CR或CRh的患者全部达到MRD（微小残留病）阴性。中位随访9.7月，未达到生存的中位时间。最新研究报道显示【11】：对于21例MRD持续阳性或再次阳性的ALL患者（常规治疗手段预后差）应用Blinatumomab单药治疗，20例可评估患者中16例（80%）达到MRD阴性。随访至33月，12例患者疾病仍处于CR状态。血液学无复发生存率达61%。9例应用Blinatumomab后行异基因造血干细胞移植患者，6例持续缓解（2例死于复发，1例死于移植相关死亡）；11例未行移植患者，6例仍处于完全缓解状态（包括2例Ph+ALL）。

药物不良事件

临床研究表明，Blinatumomab的药物不良事件往往发生在输注过程的前几天，主要表现为：类流感样症状（发热、寒颤、乏力、体重减轻、头痛等）大多数为Ⅰ-Ⅱ级不良事件，其发生可能与药物引起T细胞活化并释放TNF、IL-6、IL-10等炎症因子有关。其他一些临床不良事件还包括：淋巴细胞减少、白细胞减少、C反应蛋白升高、高血糖、血小板减少、r-GT升高。多数也为Ⅰ-Ⅱ级。Blinatumomab临床研究中发生率较少但比较严重可能导致治疗中断的不良事件主要为中枢神经系统或神经系统的不良事件，表现为脑病、失语症、震颤、定向障碍、惊厥等。药物大多数不良事件经对症处理或停药后明显改善，可继续应用该药；只有少数患者因不耐受导致药物无法应用。

研究表明：对于复发或难治的B-ALL，Blinatumomab作为一种全新双标抗体疗效显著，随着其在临床应用的进一步广泛（甚至可以纳入一线治疗手段），B-ALL的治疗方式可能会发生明显改变，疗效将取得巨大的提高。

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