再谈晚发性维生素K缺乏致颅内出血4例临床观察及文献复习

王剑桥 罗世燕 李媛媛 马晓莉

【中图分类号】 R473.72 【文献标识码】 B

晚发性维生素K缺乏性出血症（ Late Form Vitam in K Deficiency bleeding，LVKDB），是由于维生素K依赖因子显著缺乏所致的以出血为主要临床表现的疾病，也称低凝血酶原血症或亦称婴儿获得性凝血酶原复合因子缺乏症。多见于生后2周到3个月发病，发病率是4-10/1万活产儿，以急性颅内出血位最常见且病情危重，约占60%-80%[1]，现将我科自2012年3月至2013年4月，救治的4例晚发性维生素K缺乏性出血症患儿的相关情况总结如下：

1 一般资料及相关因素

病例1、患儿，男性，41天，汉族，单纯母乳喂养。以“皮肤黄染一个月，便血四天”为主诉。诊断“1.发性维生素K缺乏出血症；2.肝炎综合征；3.急性轻型小儿腹泻”。未添加任何辅食，发病前3天，有腹泻、便血、鼻出血、四肢、皮肤瘀斑病史，有呕吐症状，次数2-3次/日，为胃内容物并带少量咖啡样物，因上述原因就诊于门诊，查血常规及血生化时，穿刺时的部位4小时仍流血不止而来我科。查体：精神反应尚好，呼吸平稳，无明显的贫血貌，前囟平软，双侧瞳孔等大正圆，对光反射存在，穿刺部位，腹壁及双下肢可见大小不等的瘀斑，咽部稍充血，双肺呼吸音稍粗糙，心音有力，腹软，肝、脾未及，四肢肌张力无亢进，四肢末梢皮肤温暖。辅助检查示：血常规：Hb： 110g/L，WBC： 4.9×109 /L，L：68% M： 9.6%，E： 4.1%，Tbc： 121×109 /L。凝血功能异常，肝功：ALT：18.3u/L，AST：53.9u/L，TBIL：78.1 umol/L，DBIL：56.3umol/L，IBIL：21.8 umol/L，TBA：98.6 umol/L，TP：56.6g/L，ALB：39.1g/L。头颅CT显示无异常。治疗：立即给予维生素K1注射液5毫克静点，3小时后出血部位血止，6小时后再次复查凝血功能，均恢复，并给予保肝、退黄、控制感染、输血浆等综合治疗十天，好转出院。

病例2、患儿，男性，35天，单纯母乳喂养。出生史为足月手术产，正规医院出生。以“无自主呼吸30分钟”收入。查体：无自主呼吸，面色苍灰，瞳孔散大固定，无大动脉及心跳，四肢厥冷，入院后立即给予开放气道，气管插管下人工气囊加压给氧，心外按压，给药等心肺复苏之抢救，2小时后，抢救无效死亡。经尸解后证实为重症感染合并颅内出血。

病例3、男性38天，单纯母乳喂养。出生史为足月顺产，正规医院出生。以“发热伴呕吐、嗜睡、面色苍白二天，惊厥半天”为主诉。近两天伴有腹泻史，3-4次/日，为黄色稀便，量少。门诊口服肠道生态制剂，好转。查体：体温：38.2℃，呈浅昏迷状态，对外界刺激无反应，呼吸浅弱，26次/分，无异味，面色苍黄，无出血点和皮肤瘀斑，前囟明显膨隆，张力极高，有颈抵抗，双侧瞳孔不等大，对光反射迟钝，有凝视，咽部充血，时有咀嚼动作，口腔白色泡沫状分泌物较多，双肺呼吸音稍粗糙，未闻及干、湿性啰音，心率106次/分，律齐，心音尚有力，未闻及病理性杂音。腹软，肝、脾未及肿大，四肢肌张力增高，原始反射引出不完整。四肢末梢发凉。辅助检查：血常规中血红蛋白60g/L，白细胞总数正常，其中单核细胞及淋巴细胞稍高，凝血功能异常，头颅CT及B超证实有大量的蛛网膜下腔和脑室出血，经过肌注维生素K1注射液5.0毫克，3小时后血止，继予清理气道，氧疗，止惊，降颅内压，纠正贫血，补充凝血因子，控制感染，营养脑细胞等对症、支持综合治疗一周，好转出院，出院后随访，目前存在肢体运动障碍。

病例4、男性32天，母乳喂养为主，辅以少量配方奶。出生史为足月顺产，私人医院出生。以“呕吐2天，昏迷伴全身强直性抽搐2小时”门诊就诊。查体：神志不清，呈昏迷状态，全身持续性强直性抽搐，无哭声，呼吸16-20次/分，呈重度贫血面容，四肢有散在的小面积的皮肤瘀斑，前囟明显膨隆，张力高，有颈抵抗，双侧瞳孔散大，对光反射极弱，压眶反射未引出。咽部充血，口腔白色泡沫状分泌物较多，双肺呼吸音减低，未闻及干、湿性啰音，心率102次/分，律齐，心音减弱，未闻及病理性杂音。腹软，肝、脾未及肿大，四肢肌张力极高，原始反射未引出。四肢末梢发凉。毛细血管再充盈时间4秒。辅助检查：血常规中血红蛋白59g/L，白细胞总数正常，其中单核细胞增高，凝血功能均异常，头颅CT证实有脑室及脑实质出血。穿刺部位出血时间延长，经过肌注维生素K1注射液5.0毫克，2小时后血止，继予清理气道，氧疗，止惊，降颅内压，纠正贫血，补充凝血因子，控制感染等对症、支持综合治疗一天，因病情危重而放弃治疗。

2 诊断标准[2]

2.1 主要指标 ①突然出现的出血：颅内出血、消化道出血、肺出血、皮下出血、出血部位出血不止等。②实验室检查：血小板出血时间正常，而凝血酶原时间延长（PT）或部分凝血酶原时间（APTT）延长或部分凝血活酶时间，或维生素K缺乏诱导蛋白（PIVKA-П）阳性，或血清维生素K浓度低下或测不到。③给予维生素K后出血停止，临床症状得以改善。

2.2 次要指标 ①3月以内小婴儿；②母乳喂养。③母亲妊娠有抗惊厥、抗凝血、抗结核及化疗用药史。④肝、胆疾病史。⑤长期服用抗生素史。⑥反复腹泻史。

凡具备3项主要指标或2项主要指标及3项次要指标者可诊断

3 结果

4 讨论

从上述病例资料分析，结果均为小于3月的小婴儿，单纯的母乳喂养，均在医院出生，其发病较隐匿，加之近几年，家长及产、儿科医师对该病不够重视，较前十年强调的少，意识中有所淡化，尤其对母乳喂养儿，随着社会的不断进步，母乳喂养不断增加，患儿患病时，特别是伴有发热时家长自服抗生素的现象较多，且边缘地区小婴儿辅食添加较少，加之认识不够，合并颅内出血时，又来势危重，病情进展较快，导致预后不良。从表中显示：有1例患儿早发现，早治疗，未合并颅内出血，仅为皮肤、黏膜出血。预后好；另1例虽有颅内出血，但及时发现和治疗，其致神经系统后遗症程度要轻；余2例就诊过于晚，抢救后，考虑预后不良，家长放弃而死亡。4例均为母乳喂养儿，其中有1例混合喂养。通过4例病例分析，并进行了文献复习。

据资料统计，我国出生婴儿维生素K缺乏症的发病率为40%。有报告符合晚发型维生素K缺乏性出血的病例3970例，男童2874例，女童1096例，男女之比为2.62：1[1]；母乳喂养3555例（89%），混合喂养300例（8%），人工喂养115例（3%）。发病年龄低于4周316例（8%），高于8周506例（13%），4-8周3148例（79%）。结论92%患儿出现晚发型VKD并发颅内出血，多为多部位出血，病死率为22%[4]。我国晚发型维生素K缺乏性出血发病形势严峻。母乳喂养是发病的高危因素；发病的峰年龄4-8周，颅内出血的发生率高。多病情较重，病死率较高，后遗症发生率也很高。晚发型VitK缺乏症（VKD）是1-6个月婴儿颅内出血的主要原因，亚洲地区发病率较欧美地区高，我国是高发病率国家之一。因该病发病过程具有隐蔽性，颅内出血发生率、病死率和致残率均较高，存活者常留有智力障碍、肢体瘫痪、脑性瘫痪、癫等神经系统后遗症，预防晚发型VKD是儿科临床工作重点之一。

因母乳中维生素K的浓度<15ug/L，而牛乳中则为60>15ug/L，而通过胎盘的通透性差，故母体中维生素K极少进入胎儿，致婴儿体内储存量低，其病因还与双亲文化落后，母亲营养差，长期不吃蔬菜及肉类，生后喂养不当，长期呕吐合并消化道、呼吸道感染，维生素D缺乏性佝偻病等因素呈正相关。其发病机理，由于维生素K的缺乏，则其依赖因子合成障碍，凝血过程中断，而自发性出血。对于<3月的小儿，脑发育迅速，大脑供血丰富，脑血流量大，但脑血管的自身调节机制不完善，脑血管壁的弹力纤维差，血管周围脑组织生长变化快，合并发热、发惊、咳嗽、摇晃、感染、中毒、哭闹等外界刺激下，脑血管压力突然增高出血，内源性维生素K吸收障碍。对于发病前，健康状况较好的乳儿，突然出现不能用其他因素解释的急性高颅压综合征或和其他部位的出血者，面色突然苍白，结合头颅CT不难诊断。颅内出血的部位，量的多少，对预后起关键作用，及时明确诊断，对预后起关键性作用。早期治疗是抢救患儿生命的关键，减低病死率和致残率的重要措施。认识其发病机理，临床特点及神经系统后遗症，积极预防，早期治疗，减少发病，提高疗效。

近年来，随着疾病谱的变化，晚发型VKD已经成为各种小儿神经系统后遗症的重要原因。今天再谈，对病因，发病机制，临床特点，诊疗及预后的复习，提示产、儿、儿保科医师值得重视，对父母的宣教，尤其是母乳喂养儿，及时口服维生素K制剂，防止该疾病的发生。

根据发达国家和国内的经验，适当的预防措施可减少甚至避免迟发型VitK缺乏性颅内出血的发生。国内外应用VitK预防本病的策略是一致的，但是在补充途径、剂量、次数等方面意见不统一。Busfield等[5]在英国和北爱尔兰地区预防性应用VitK的研究中指出，口服大剂量VitK1与注射VitK1的效果无统计学差异。Ijland等[6]推荐母乳喂养婴儿生后口服VitK11.0mg，此后口服剂量为25Lg/d，对于有胆道疾病的婴儿，口服50Lg/d，直至13周。陈跃[7]主张新生儿出生后都应常规肌肉注射VitK10.5-1.0mg，在出生1-2周、满月时及3个月时各注射1次VitK10.5-1.0mg；新生儿后期乳母应常规补充VitK1并适量进食绿叶蔬菜、水果等以提高母乳中VitK的水平；长期腹泻或患肝、胆疾病的婴儿应每周肌注VitK1。患感染性疾病的婴儿在应用抗生素时，可常规补充VitK11-2 mg。据研究表明，第三代头孢菌素治疗后血浆内PIVKA-Ⅱ阳性率明显增高，说明第三代头孢菌素可引起小儿维生素K缺乏，此时无临床出血表现，称为亚临床维生素K缺乏。因其具有隐蔽性，往往被误诊，以致感染性疾病得到控制后突然出现皮肤、黏膜、消化道出血甚至颅内出血等严重并发症，因此更应该引起重视。随着治疗时间的延长，维生素K缺乏程度加重，维生素K缺乏性出血的发生概率明显增大[8]。因此建议使用第三代头孢菌素治疗的患者，治疗5～7d后，常规给予一次维生素K15～10mg[8]。

综上所述，婴儿晚发型VKD所致颅内出血，在发展中国家发病率、病死率和致残率均较高，近年各国学者对其病因及预防作了更加广泛和深入的研究，以期降低发病率、致残率、死亡率。

参考文献

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[2] 贝政平，李毅.儿科疾病诊断标准[M].第2版.北京：科学出版社，2009：638-639.

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[4] 宋红艳，钱素云，等.晚发型维生素K缺乏致颅内出血的研究进展[J].实用儿科临床杂志，2008，23（18）：1461-1462.

[5] Busfield A， McNinch A， Tripp J.Neonatal vitamin K prophylaxis inGreatBritain and Ireland： The impactofperceived risk and product l-icensing on effectiveness[J].Arch DisChild，2007，92（9）：754-758.

[6] IjlandMM， Pereira RR， Cornelissen EA.Incidence of late vitamin Kdeficiency bleeding in newborns in the Netherlands in 2005： Evalua-tion of the currentguideline[J].EurJPediatr，2008， 167（2）：165-169.

[7] 陈跃.晚发型维生素K缺乏症36例临床分析[J].实用全科医学， 2006，4（2）：213.

[8] 周金平，戴玉良，等.头孢菌素对小儿血浆凝血酶原前提蛋白浓度的因响24例分析[J].中国误诊杂志，2008，8（13）：3223-3224.