肝豆状核变性临床特点分析

王东旭，林连捷，郑长青，林 艳，曹 男，丁楠楠，金一鸣

肝豆状核变性(HLD)又名Wilson病(WD)，是一种常染色体隐性遗传性铜代谢障碍性疾病，是由ATP7B基因突变导致机体铜代谢异常，过量的铜沉积在肝脏和脑等组织中而引起一系列临床表现的综合征[1-2]。世界范围内，HLD发病率为1/30 000～1/100 000[3]，好发于儿童及青少年，多数患者在5～35岁发病，随着诊疗水平的提高，近年报道的<5岁及>40岁的HLD患者越来越多[4]。由于HLD临床表现多种多样，发病隐匿，尤其是以单个脏器损害症状为首发表现的患者更容易造成误诊或延误诊治，早期诊断与治疗对患者的预后具有非常重要的意义。本研究通过回顾性分析我院收治的44例首诊为HLD患者的临床资料，旨在提高临床医生对该病的认识，指导该病的早期诊断，减少误诊。

1　资料与方法

1.1一般资料我院2005年2月—2010年4月收治的首诊为HLD患者共44例，其中男21例，女23例，男女比例为1∶1.10；年龄4～74岁，平均(15.4±12.4)岁，其中0～14岁者29例(66%)，15～40岁者13例(30%)，>40岁者2例(4%)；仅有1例患者有明确家族史。

1.2诊断标准根据Stemlieb诊断标准[5]，至少具备以下2项者可以确诊：(1)有肝病史和肝病症状；(2)肉眼或裂隙灯下角膜色素环(K-F环)阳性；(3)血清铜蓝蛋白(CER)水平降低；(4)出现震颤、肌强直及面具样面容等神经系统表现。非典型病例结合患者临床表现、实验室检查铜代谢异常，以24 h尿铜排泄增多、血铜减少、D-青霉胺治疗有效及阳性家族史明确诊断。

1.3方法回顾性分析44例患者的临床资料，内容包括病程、首发症状、伴随症状、实验室检查及影像学检查等，根据患者的首发表现分为3型：肝病型、神经型及其他型。

2　结果

2.1临床表现本组44例患者中肝病型31例(占71%)，神经型8例(占18%)，其他型5例(占11%)；少数患者为急性起病，多数为慢性起病，病程为2 d～10年，平均为18.4个月。

2.1.1肝病型首发症状：腹胀10例(32%)，乏力9例(29%)，呕吐8例(26%)，茶色尿7例(23%)，食欲不振5例(16%)，黄疸5例(16%)，恶心、腹痛4例(13%)，鼻出血、牙龈出血3例(10%)，腹泻1例(3%)，黑便1例(3%)，部分患者同时存在多种症状；共11例患者伴有神经系统表现：头痛5例，肌无力3例，双手不自主颤动1例，步态不稳1例，共济失调1例。

2.1.2神经型首发症状：口角歪斜4例(50%)，吐字不清4例(50%)，流涎2例(25%)，头痛2例(25%)，肌无力2例(25%)，步态不稳1例(12%)，手足颤动1例(12%)，共济失调1例(12%)，部分患者同时存在多种症状；共3例患者伴有消化系统表现：乏力1例，食欲不振1例，食欲不振、茶色尿、腹胀及鼻出血1例。

2.1.3其他型首发症状：双下肢皮疹3例，反复阵发性呼吸困难1例，血尿1例。

2.2实验室检查共22例患者进行了K-F环检查，其中肝病型16例，神经型5例，其他型1例。K-F环检查阳性率为91%(20/22)，其中肝病型K-F环检查阳性率为88%(14/16)，其他两型均为100%。其他实验室检查指标阳性率见表1。肝病型患者与神经型患者实验室检查指标比较，CER、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、总胆红素(TBiL)、直接胆红素(DBiL)、间接胆红素(IBiL)水平及凝血酶原时间(PT)间差异均有统计学意义(P<0.05)，尿铜、血铜、碱性磷酸酶(ALP)、γ-谷氨酰转移酶(γ-GT)、纤维蛋白原(FIB)水平及活化部分凝血酶时间(APTT)、凝血酶时间(TT)间差异均无统计学意义(P>0.05，见表2)。

表1肝豆状核变性患者实验室检查指标阳性率(n=44)
Table1Positive rate of laboratory parameters to the patients with hepatolenticular degeneration

指标参考值n/N阳性率(%)指标参考值n/N阳性率(%)CER(mg/L)<20040/4393TBiL(μmol/L)>20 515/4335尿铜(μg/24h)>10023/2785DBiL(μmol/L)>8 615/4335血铜(μmol/L)<6319/3161IBiL(μmol/L)>11 918/4342ALT(U/L)>4022/4351PT(s)>13 521/3658AST(U/L)>3423/4156APTT(s)>37 018/3650ALP(U/L)>15024/4257FIB(g/L)<2 020/3656γ-GT(U/L)>6421/4349TT(s)>19 514/3441

注：n/N=阳性例数/检查例数；CER=铜蓝蛋白，ALT=丙氨酸氨基转移酶，AST=天冬氨酸氨基转移酶，ALP=碱性磷酸酶，γ-GT=γ-谷氨酰转移酶，TBiL=总胆红素，DBiL=直接胆红素，IBiL=间接胆红素，PT=凝血酶原时间，APTT=活化部分凝血酶时间，FIB=纤维蛋白原，TT=凝血酶时间

表2　肝病型患者与神经型患者的实验室检查指标比较Table 2　Comparison of laboratory parameters between hepatic-type and neural-type patients

2.3影像学检查

2.3.1超声共38例患者进行了腹部超声检查，检查异常率为92%(35/38)，其中弥漫性肝损伤/肝硬化27例(77%)，腹腔积液17例(48%)，脾肿大14例(40%)，肝肿大7例(20%)， 肝内胆管结石/胆囊结石5例(14%)，腹腔/脾门淋巴结肿大5例(14%)，胆囊炎2例(6%)，部分患者存在多发腹部病变。

2.3.2MRI共21例患者进行了颅脑MRI检查，检查异常率为44%(9/21)，其中累及尾状核7例(78%)，豆状核6例(67%)，丘脑5例(56%)，中脑、脑桥、侧脑室、枕叶各2例(22%)，脑干、颞叶各1例(11%)，部分患者存在多部位脑部异常。

2.4误诊情况本组44例患者中29例患者存在误诊情况，误诊率为66%，其中误诊为肝炎9例，肝硬化5例，过敏性紫癜、急性肝功能衰竭、腹膜炎、重症肌无力各2例，脑梗死、颅内感染、癫痫、嗜血细胞综合征、血小板减少、哮喘、系统性红斑狼疮各1例。

3　讨论

HLD是一种常染色体隐性遗传铜代谢障碍所引起的全身性疾病，其基因定位在染色体13q14.3～21.1，称为ATP7B基因。到目前为止，已发现ATP7B基因有300多种突变，但并非每种基因突变都会致病，ATP7B 的常见突变有明显的种族差异性，欧洲人主要以H1069Q变异为主，亚洲人最常见的突变为R778L[1]。ATP7B基因编码一种铜转运P型ATP 酶，其突变导致铜与前铜蓝蛋白结合，使转运蛋白铜蓝蛋白减少，大量未经结合的铜进入血循环，沉积于多个组织器官，引起多系统病变。根据既往文献报道，最常受累的器官为肝脏、脑、角膜；此外，还可累及肾脏、胰腺、皮肤、心脏及血液系统[6]，患者多于青少年起病。本组44例HLD患者中14岁以下者占69%，且肝病型患者占70%，与以往报道的40%～78%的HLD患者以肝功能损伤为首发症状一致[7]。有研究表明，HLD患者发病年龄越小，以肝功能损伤起病者越多，且多为急肝功能损伤，严重者表现为重症肝炎或急性肝衰竭[8]。本组有2例患者年龄超过40岁，最高年龄为74岁，故在临床工作中不应忽视高龄HLD患者的正确诊断与治疗。

K-F环最早由德国眼科专家Kayser(1902年)和Fleischer(1903年)分别报道而得名，是位于角膜缘的棕色色素环(也可呈黄绿色、宝石红或深蓝色)[9]，主要是由于铜沉积于角膜后弹力层形成。本组有91%的患者K-F环检查阳性，有文献报道，当患者以肝功能损伤为主而无神经系统损伤时K-F环阳性检出率仅为44%～62%[10]。因此，K-F环检查阴性的患者不能完全排除HLD的诊断，需结合其他指标进一步指导治疗。此外，在一些慢性疾病及新生儿胆汁淤积性疾病中也可出现K-F环检查阳性。

HLD患者在铜代谢指标、肝功能及凝血指标方面会出现不同程度的异常，本组亚组分析结果显示，肝病型患者与神经型患者的CER、AST、ALT、PT及TBiL、DBiL、IBiL水平间均有显著性差异，表明肝病型患者较神经型患者的肝功能损伤程度更为严重，肝脏的合成能力及代谢水平明显下降；且全部患者中的57%存在ALP水平升高，49%存在γ-GT水平升高，表明部分患者存在肝内胆汁淤积，可能与大量铜沉积于肝细胞、肝细胞肿胀或硬化结节压迫肝内胆管有关。有研究表明，铜沉积引起的氧化应激反应是导致HLD患者肝功能损伤的主要原因之一[11]，而氧化应激能够降低肝细胞分泌胆汁的功能，引起肝内胆汁淤积[12]。CER水平下降可反映铜代谢异常，是诊断HLD的重要依据，约96%的HLD患者血清CER水平降低(<200 mg/L)[13]，本组中有93%的患者CER水平降低。但是，CER水平降低可能与基因变异引起的无铜蓝蛋白血症或低铜蓝蛋白血症相关[14]，还可见于肾病综合征、慢性活动性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、某些物质吸收不良综合征等；CER是一种急相反应蛋白，部分HLD患者可由于感染或炎症而造成血清CER正常或升高[15]，故应辨证看待CER在本病中的变化。本组中有85%的患者存在24 h尿铜异常，而对24 h尿铜异常不明显者可行青霉胺试验(一次性口服青霉胺0.5 g，若6 h尿>300 μg有诊断意义)[16]，由于其采集方便而在疗效观察及复查中占有重要地位。

从影像学检查结果看，92%的HLD患者腹部超声可见异常，且弥漫性肝损伤/肝硬化的比例达77%，这对早期发现患者肝实质的改变有着重要的意义，亦有学者建议采用肝肾超声联合检查以明确肝肾受损情况，从而为HLD的诊断和病情评价提供参考；Sinha等[17]研究表明，颅脑MRI检查可用以评估HLD患者病情，且使用青霉胺治疗后的患者颅脑MRI影像学表现较治疗前明显改善[18]。

本组患者的误诊率为66%，考虑原因主要有以下几个方面：(1)患者起病隐匿，首发症状不一，且常涉及多个器官或系统，缺乏特异性表现，而临床医生对本病的认识不足，思维局限，加之本病发病率较低，正确诊断较为困难；(2)临床医生在诊疗过程中忽视阳性家族史及K-F环、铜蓝蛋白等铜代谢指标的检查，易造成误诊或延误诊治；(3)我国是乙型肝炎高发国家，部分HLD患者常合并慢性乙型肝炎、肝硬化，容易掩盖HLD病情而造成漏诊。

HLD作为少数可以有效控制的遗传性疾病，其病情轻重与铜在体内的蓄积量及时间长短密切相关[19-20]，而与基因突变的类型相关性不大[21]，因此早期诊断与治疗对HLD患者具有重要意义。临床医生应加强对本病的认识，拓展思维，对于经长期治疗仍不见好转的慢性肝病，尤其是青少年肝硬化、既往有HLD家族史的肝病患者以及不明原因的肢体震颤、吐字不清、肌无力、共济失调、性格改变、溶血性贫血、血尿、皮疹等应警惕HLD的可能，及时行K-F环、血清CER、腹部超声及颅脑MRI等检查，必要时行肝铜含量测定及基因检测，尽早明确诊断，并给予患者低铜饮食及驱铜治疗，以改善患者的预后。 但本组部分患者检查项目不全面，且为单中心的回顾性研究，存在一定的局限性，有待今后开展更多大规模多中心共同参与的研究，加强对患者的随访，获取更全面的临床资料，以进一步提高对HLD的认识，指导其诊断和治疗。

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