伊立替康联合雷替曲塞在晚期结直肠癌二线化疗中的疗效及安全性研究

周建红，李桂生，李高峰，黄 建

全球每年约有一百万患者被诊断为结直肠癌，其中约有50%最后发展为晚期[1]。晚期肠癌一线化疗主要为含氟尿嘧啶的联合(FOLFOX)方案，一线治疗后对氟尿嘧啶耐药者二线已没必要继续使用氟尿嘧啶。雷替曲塞(raltitrexed)是一种新型的胸苷酸合成酶(thymidylate synthase，TS)抑制剂，虽与5-氟尿嘧啶(5-FU)同样作用于TS，但是无交叉耐药，在一些临床2、3期研究中显示了其在晚期结直肠癌中的抗肿瘤活性[2-3]。故从2010年起，我院对以FOLFOX方案一线治疗失败的晚期结直肠癌患者，选择伊立替康(irinotecan)联合雷替曲塞二线化疗，研究其疗效及安全性，现将结果报道如下。

1　资料与方法

1.1纳入及排除标准纳入标准：(1)有组织学证实的晚期结直肠癌患者，其转移病灶不能手术切除；(2)以FOLFOX(包括FOLFOX4、mFOLFOX6)方案一线化疗后进展；(3)行为状态(performance status，PS)评分为0～2分，估计生存时间超过3个月；(4)有CT或者MRI可测量的病灶(至少1个病灶直径>1 cm)；(5)血象、肝肾功能、心电图检查显示无化疗禁忌。排除标准：5年内患有其他肿瘤病史，有活动性的感染，或者其他严重疾患不适合化疗者。

1.2一般资料选择2010年1月—2012年8月在我院接受伊立替康联合雷替曲塞方案化疗的患者30例，其中男18例，女12例；年龄43～75岁，中位年龄：61岁；PS评分：0分10例，1分18例，2分2例。

1.3方法入选患者开始治疗前4周内检查资料(CT、MRI、骨ECT检查)完整；治疗前1周内行血象、肝肾功能、心电图等检查，无化疗禁忌。给药方法：伊立替康：250～300 mg/m2，静脉滴注1 h/d；雷替曲塞：3 mg/m2，静脉滴注15 min/d(在伊立替康后1 h使用)；21 d/周期。每2～3个周期评价疗效1次，至病情进展或者不能耐受，最多化疗6个周期。

1.4疗效评价及毒副作用的界定标准化疗有效率依据RECIST评价标准，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)、疾病进展(PD)。无进展生存时间(progression-free survival，PFS)定义为：从治疗开始到第1次证实疾病进展或者死亡的时间；总生存时间(overall survival，OS)定义为：从治疗开始至死亡的时间。一般毒副作用的评价标准采用的是NCI-CTC(3.0版)。

1.5统计学方法采用SPSS 13.0统计软件进行统计学处理，计量资料采用均数、中位数进行统计描述。计数资料采用例数(百分比)进行描述。采用Kaplan-Meier法进行生存资料的统计。

2　结果

2.1疗效30例患者均完成化疗计划，其中PR 5例，SD 10例，PD 15例，无CR者。

2.2生存时间中位随访时间为15个月(范围：4～28个月)。截止到2012年8月，25例死亡，4例存活，1例失访。中位无进展生存时间(median progression-free survival，mPFS)为3.8个月(范围：1.2～8.0个月)；中位总生存时间(median overall survival，mOS)为13.4个月(范围：2.9～27.8个月)。用Kaplan-Meier法描述PFS和OS的生存曲线(见图1、2)。

2.3毒副作用及安全性28例患者在治疗过程中出现不同程度的药物不良反应，占总人数的93%。最常见的毒副作用为中性粒细胞下降和疲倦/食欲下降，发生率分别为73%和70%。最常见的3、4度毒副作用为中性粒细胞下降和腹泻，发生率分别为20%和13%(见表1)。有5例因严重毒副作用需要降低药物剂量(其中4例因3度腹泻降低伊立替康20%剂量，1例因4度中性粒细胞下降并发热降低伊立替康和雷替曲塞各20%剂量)。伊立替康联合雷替曲塞化疗毒副作用可以耐受，无患者因毒副作用拒绝治疗，无药物相关性死亡。

图1　无进展生存时间曲线Figure 1　Progression-free survival curve

图2　总生存时间曲线Figure 2　Overall survival curve

表1　主要的毒副作用〔n(%)〕Table 1　The main side effects

注：AST/ALT=丙氨酸氨基转移酶/天门冬氨酸氨基转移酶

3　结论

5-FU是晚期结直肠癌治疗的基石，其单药有效率较低。目前晚期结直肠癌的一线治疗是以5-FU为主的联合化疗方案，其联合化疗药物为奥沙利铂及伊立替康，有效率约50%[4]。晚期肠癌一线治疗后进展的患者约有70%会继续二线治疗[5]。我国目前晚期肠癌一线化疗多数选择FOLFOX(包括FOLFOX4、mFOLFOX6)方案，FOLFOX方案化疗失败后，以伊立替康为主的化疗方案为标准的二线选择，包括了伊立替康单药或者FOLFIRI方案，有效率为4%～10%，PFS为2.6～3.9个月[6-7]。疗效难以令人满意，因此，有必要优化晚期结直肠癌的二线化疗方案。另外有研究表明，一线5-FU治疗后进展患者，二线治疗使用FOLRIRI组和单药伊立替康组疗效相似，没必要再继续使用5-FU[8]。因此我院对晚期结直肠癌FOLFOX一线化疗失败后，选择伊立替康联合雷替曲塞二线化疗。

雷替曲塞在20世纪90年代已用于晚期结直肠癌的治疗。Maughan等[9]进行的3期临床研究已证实了在晚期肠癌中雷替曲塞单药和以5-FU+亚叶酸钙的联合治疗相比疗效相等。但是和5-FU相比，不需要使用深静脉置管给药，不需要长时间泵控，毒副作用更低，使用更加方便，是对5-FU耐药或者不适合使用5-FU患者的一个有效的替代药物。伊立替康是拓扑异构酶1度抑制剂，其在体内的代谢产物为SN-38。体外实验表明，SN-38与雷替曲塞具有协同抗肿瘤作用，其协同作用与给药顺序有关，应先给予伊立替康[10]。

本研究中选择伊立替康联合雷替曲塞二线化疗，伊立替康250～300 mg/m2，d1；雷替曲塞3 mg/m2，d1；有效率17%，相比较二线单药CPT-11或者FOLFIRI方案有了明显提高。mPFS和mOS分别为3.8个月和13.4个月，和单药CPT-11或者FOLFIRI方案相比，有延长生存时间的趋势。

以往使用伊立替康，腹泻和中性粒细胞下降是其剂量限制性毒性。Bajetta等[11]使用伊立替康(250 mg/m2，d1)+希罗达治疗晚期肠癌，腹泻发生率约35.7%，约1/3患者需要降低20%伊立替康剂量。Aparicio等[12]进行的临床2度期研究已经探讨了伊立替康联合雷替曲塞化疗的安全剂量，认为伊立替康350 mg/m2，d1，雷替曲塞3 mg/m2，d1，患者能够安全耐受。本研究使用伊立替康联合雷替曲塞化疗，最常见的3、4度毒副作用为中性粒细胞下降和腹泻，分别有6例和4例，发生率分别为20%和13%。中性粒细胞下降的患者中，只有1例因中性粒细胞下降引起发热，经预防使用抗生素、予重组人粒细胞刺激因子治疗后好转。4例发生3度腹泻的患者，之后进行了UGT1A1基因多态性检测，发现均为UGT1A1*28基因启动子区TATA盒基因多态性(TA)6/(TA)7或(TA)7/(TA)7，因此之后的化疗伊立替康均减量20%。患者均按计划完成了化疗，无化疗药物相关性死亡。

综上，本研究显示，伊立替康联合雷替曲塞在晚期结直肠癌二线治疗中疗效肯定，毒副作用能够耐受，值得在FOLFOX方案化疗失败后的晚期结直肠患者二线化疗中推荐使用。

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7Peeters M，Price TJ，Cervantes A，et al.Randomized phase Ⅲ study of panitumumab with fluorouracil，leucovorin，and irinotecan(FOLFIRI)compared with FOLFIRI alone as second-line treatment in patients with metastatic colorectal cancer[J].J Clin Oncol，2010，28(31)：4706-4713.

8Seymour MT，Maughan TS，Ledermann J A，et al.Different strategies of sequential and combination chemotherapy for patients with poor prognosis advanced colorectal cancer (MRC FOCUS)：a randomised controlled trial[J].Lancet，2007，370(9582)：143-152.

9Maughan TS，James RD，Kerr DJ，et al.Comparison of survival，palliation，and quality of life with three chemotherapy regimens in metastatic colorectal cancer：a multicentre randomised trial[J].Lancet，2002，359(9317)：1555-1563.

10Aschele C，Baldo C，Sobrero AF，et al.Schedule-dependent synergism between raltitrexed and irinotecan in human colon cancer cells in vitro[J].Clin Cancer Res，1998，4(5)：1323-1330.

11Bajetta E，Di Bartolomeo M，Mariani L，et al.Randomized multicenter phase Ⅱ trial of two different schedules of irinotecan combined with capecitabine as first-line treatment in metastatic colorectal carcinoma[J].Cancer,2004，100(2)：279-287.

12Aparicio J，Vicent JM，Maestu I，et al.Multicenter phase Ⅱ trial evaluating a three-weekly schedule of irinotecan plus raltitrexed in patients with 5- fluorouracil-refractory advanced colorectal cancer[J].Ann Oncology，2003，14(7)：1121-1125.