儿科药品临床试验中的相关问题探讨*

褚淑贞 李胤飞

（中国药科大学医药产业发展研究中心 南京 211198）

1 儿科临床试验的重要性

我国儿童数量众多，据中国第六次人口普查数据结果，2010年，我国大陆地区14岁以下（含14岁）人口已占到我国总人口的16.60%，约为2.2亿人，而且每年大约还会增加1 000万左右的新生儿。儿科用药却屈指可数，在我国目前3 500多种药物中，供儿童专用的药物仅有60种，但即便是这60种药物，也存在剂型单一、品种单调的问题，98%的药物没有儿科剂型[1]。长久以来，在获得相关部门批准后，药品即可在成人中使用，尽管缺乏儿科患者临床试验或适当标示说明，在临床上亦均可合法地被用于任何年龄层次的患者。现在儿科使用的药品大多只是根据体重等换算后对成人药品进行酌减，将药品掰开、碾碎或是打开胶囊取部分服用的情况屡见不鲜。这也导致了安全性差、医生决策困难、医疗资源浪费等一系列问题。儿科药品临床研究很少，医生使用受限，很多儿童病情非常严重，在别无选择的情况下，医生只能冒险选择成人用药给儿童使用。高达79%的儿科药物在没有明确标识或者没有额外获得儿科使用许可的情况下被使用[2]。然而，儿童由于肝、肾、神经和内分泌等功能发育不全，个体差异大，药物代谢动力学和药效学有其特殊规律，仅仅依据体重按比例服用成人药品的方式可能存在极大用药风险。所以，儿科临床试验的开展十分重要。

2013年5月颁布的2012版基本药物目录中，尽管可用于儿科的药品近200种，但仍然存在剂型、种类单一的问题，除了抗生素、解热镇痛药和中成药之外几乎没有其他品种。大量儿科临床迫切需要的药品临床证据确实是导致这一现状的主要原因之一。我国儿科临床试验还处在初级阶段。我国药物临床试验管理规范（GCP）目前尚未对儿科药物临床试验提出指导及要求。在目前国家食品药品监督管理总局（SFDA）公布的药物临床试验机构名单中，全国仅有28家机构通过了儿科临床试验机构认证，申请并被批准用于儿科临床研究的药物只有5个。由此可见，我国儿科临床试验的管理体系尚有待健全。

2 儿科临床试验中存在的问题

儿科药物临床试验是指任何在儿童（患儿或健康儿童志愿者）身上进行药物的系统性研究，以证实或揭示试验药物的作用、不良反应或试验药物的吸收、分布、代谢和排泄情况，目的是确定试验药物在儿童身上的疗效与安全性。儿童是一类特殊的群体，由于其年龄小，思想、身体等方面还没有发育成熟，在儿科临床试验中涌现出了许多有异于成人临床试验的问题，本文主要探讨知情同意、儿童招募、经济补偿和依从性等方面的问题。

2.1 知情同意书理解难

所谓知情同意是指向受试者告知一项试验的各方面情况后，受试者自愿确认其同意参加该项临床试验的过程，须以签名和注明日期的知情同意书作为文件证明。儿科临床试验的知情同意书主要包括临床试验的总体情况介绍、研究项目预期的受益和风险、告知受试者参加试验的权利与义务、告知试验分组情况、对受试者造成损害时的保险赔偿与治疗以及告知受试者试验的保密原则这些方面的内容[3]。

《赫尔辛基宣言》（2008修订版）中有关儿童临床试验的规定：对无行为能力的受试者，研究人员必须取得其法定监护人的同意。除非研究对促进上述人群的健康是必须的且无法在具备行为能力的受试者中进行，同时研究的风险和负担极低，否则不可以进行研究。若受试者被视为无行为能力，但能表达是否同意参加研究的决定时，医师除了应取得该受试者法定监护人的同意外，也必须取得其本人的同意，应该尊重无行为能力受试者不赞同的意见。在我国，儿童未满9周岁之前，监护人代替其行使知情同意权；当儿童超过9岁且具备相应的独立思考决策能力之后，一般需要征求儿童的意见[4]。信息、理解与自愿是临床研究的知情同意的三要素，也是知情同意必须达到的伦理标准。具体指临床研究信息的公开，受试者对信息充分的理解，受试者自主自愿的决策。在儿童临床试验中，在受试儿童家属中却普遍存在难以理解知情同意书的问题。

家长“知情”难主要体现在对于知情同意书中风险、收益及实验方案等的理解。Chappuy等[5]在一次对受试儿童监护人开展的问卷调查中发现，仅有75%的家长能够准确理解这次实验的意义。83%的家长清楚实验对自己子女可能带来的收益，70%的家长清楚相关风险，73%知道子女有随时退出实验的权利，84%的家长清楚实验的自愿性，44%了解实验的过程；53%知道有其他治疗方案；39%清楚实验的历时；15%的家长不记得自己曾经签署过关于实验方案合同；48%的家长在决策过程中没有面临困难；38%的家长与研究者共同作出决策；78%的家长对于提供给自己的信息表示满意。

2.2 儿童招募难

儿童在受试过程中除了要承担治疗方案可能的风险外，往往还要接受多次给药、心电图测量、静脉采血取样等带来的恐惧、痛苦与不适。Humphrey等研究发现，大约有20%的受试儿童年龄在7-11岁之间，而静脉穿刺对他们来说是一件非常痛苦的事。因此，儿童的招募变得异常困难。在这一过程中，家长是主要的决策者。所以研究家长相关决策的影响因素十分重要[6]。

密歇根大学Tait教授在一次针对505位受试儿童监护人的调查中发现，同意子女参加临床试验的家长通常具有自尊心低、内向、社会地位低、受教育水平低、利他主义思想重等共性。能否准确理解实验的风险、收益和重要性对于监护人的决策十分重要——对于知情同意书理解的水平十分重要，如果不能正确了解知情同意书的内容，监护人往往容易怀疑或是曲解实验的风险、收益等。家长对于周期短、操作流程简单的试验往往更容易接受。如果实验场合更加私人化，家长被允许穿着随意、轻松，有充足时间向专家充分咨询自己的困惑，则他们更加可能同意子女接受临床试验[7]。

2.3 经济补偿饱受争议

随着日益增多的儿科创新药物开发，受试者参加儿科药物临床试验的风险肯定也会相应增大。当受试者健康遭受损害时由谁承担责任？经济补偿显得尤为重要。我国药物临床试验质量管理规范第四十三条指出：“申办者应对参加临床试验的受试者提供保险，对于发生与试验相关的损害或死亡的受试者承担治疗的费用及相应的经济补偿。申办者应向研究者提供法律上与经济上的担保，但由医疗事故所致者除外”。

究竟是否应该给予儿童受试者相应的补偿，存在广泛争议。在美国，25%的儿科临床试验都是有偿的，费用的支付可以有多种形式，其中包括报销、补偿和奖励。然而，这些补偿形式却没有明显的界限。在美国，儿科临床试验的经济补偿是合法的，而在欧洲等地，这种行为却是为法律所禁止的[8]。付费的儿科临床试验会影响家长和受试儿童本身的决策；然而，如果不补偿受试儿童相应的损失又可能会给其造成不必要的经济负担。

2.4 依从性差

依从性指的是患者对医嘱的遵循程度，具体包括服药、饮食、生活方式等方面。在儿科临床试验中，依从性是决定其质量的一个非常重要的因素。

依从性的高低并没有一个明确的界定，一些研究人员认为只要基本遵循医嘱，就能达到预期的治疗效果，但还是没有精确到依从性具体应该达到一个什么样的水平。通常依从性是以一个最低比例来定义的，比如服药比例达到70%及以上。这样的定义通常有一个假设前提，即标的药品对患者是有效的，或者至少是无害的。剂量错误是依从性差最常见的表现形式，但事实上依从性差还包括许多其他方面：包括未按处方抓药、服药间隔时间不当以及过早停用药物。很少有研究者会去研究患者是否按处方抓药，不按处方配药的比例高达5%到20%[7]。

关于成人依从性的研究很多，关于儿童依从性的研究却很有限。临床试验中的儿童依从性非常独特，不仅仅是患儿，家长也应该作为考虑的对象，因为给药等行为通常都是由家长主导完成的。除此之外，提高儿童依从性相对成人依从性而言更难，因为儿童通常难以意识到服药的作用，从而当药品口味不佳时拒绝或减少服用，这又进一步减少了依从性。

3 建议

以上分析了儿科临床试验中来自于知情同意、儿童招募、经济补偿和依从性这4个方面的问题，下文将据此提出相应的建议。

3.1 提高知情同意书理解水平

对于家长对知情同意书理解水平低的问题，应该通过更改知情同意书的语言措辞风格和专家给予更通俗的解释两方面着手。首先，知情同意书的语言应当简单易懂，深入浅出，尽量避免使用太过专业的语言，可以让无专业背景的家长也能理解；应该避免使用会侵犯受试儿童权利或能使研究、资助者逃脱责任的语言，决不能违背和隐瞒其内容，保证其提供的资料能让受试儿童及家属对试验相关的风险及不良反应有充分的理解；还应该避免使用对受试儿童具有强迫性或过度保证性的表述，误导其决策。同时，研究者必须耐心、细致地以通俗易懂的语言进行讲解，必要时可以通过画图、手势等技巧提高家长及患儿的接受度，还应给受试儿童及家长足够的空间进行思考和提问，使其充分理解实验程序、风险及收益，权衡利弊得失，并最终做出决定。

3.2 把握患儿招募技巧

根据上文对家长决策影响因素的分析，在选择临床受试者时，自尊心低、内向、社会地位低、受教育水平低、利他主义思想重的家长可以作为招募受试者时的重点考虑对象。同时应该考虑一些心理学的影响因素，为监护人的决策提供更高的决策环境。例如，给监护人提供一个更为私人的场合，鼓励其穿着随意，在沟通时采用通俗易懂的语言，不要在时间上给予其压力，为他们提供向专家进行充分咨询的机会，使其理解实验的过程和风险收益。除此之外，儿科用药临床试验通过强制保险和商业保险制度来加强对受试者的保护，也是解决儿科临床试验招募难的重要渠道之一。

3.3 适度给予经济补偿

针对实验补偿的问题，笔者认为，可以提供适当的补偿，以感谢儿童和家长对临床试验所付出的时间和努力。比如提供相应医药费、实验津贴（交通费、住宿费等）和经济补偿费（后遗症补偿费等）。这些激励物一定要是非强制性的，并且受益者应该是儿童，同时要符合伦理委员会的要求，杜绝家长或是儿童因为物质激励而参加临床试验的行为。

3.4 提高患儿依从性

实验场所的布局和医护人员的行为可以增加受试儿童的依从性。首先，应该为患儿提供整洁的实验场所，细节上可以将床单换成儿童喜爱的卡通图案，治疗过程中家长陪伴来帮助患儿消除陌生、孤独、恐惧等情绪；关心儿童的诉求，在实施注射、输液、抽血、雾化吸人、服药等治疗手段时，要有耐心，多使用鼓励性、肯定性语言[9]。

家长相对于患儿而言，在与医生的沟通和遵循医嘱方面依从性较高。但同样需要尽量缩短等候时间，提供更加宽松的而不是拥挤吵杂的实验环境。在与家长沟通时，医生也需掌握相关的技巧。应尽力提供24 h电话咨询服务，在工作时间之外能与医生取得联系有助于处理突发情况，从而有助于提高患儿和家长的依从性；同时要保证接线的医生对于受试儿童的情况充分了解，并能为实验对象及家长提供信息和解决问题的途径，增加其安全感。家庭拜访和在线咨询服务有利于实验双方之间的持续沟通，大量调研发现很多家长偏好与实验组织者在线交流[10]。临床试验组织者应该仔细询问受试儿童过去在服药及接受医疗服务时曾经遇到过的问题、日常服药时容器（如药瓶）中残余的药量，分析受试儿童的家庭生活方式，进而预测他们对于治疗方案可能的依从性。实验方案应该循序渐进，同时专门提供热线或网络平台，安排专人为受试儿童及家长答疑解惑。

4 小结

因为低龄所带来的一系列问题使得儿科临床试验一直进展缓慢，儿科临床试验对单个受试儿童可能存在着一定的风险，但对于庞大的儿童群体而言却意味着药品安全、有效性的进一步保证。本文就儿科临床试验中的几个方面进行了分析，并提出了相应的建议。随着WHO儿童基本药物目录的出台，儿童用药又一次成了医疗卫生领域的研究重点，儿科临床试验的开展势在必行，希望相关部门能集思广益，思考出儿科临床试验难的相关对策，使得我国患儿能够尽早获得拥有充分临床证据的药品。

[1]吕晓颖, 尹梅. 儿童临床不合理用药的伦理分析[J]. 中国医药伦理学, 2012, 25(1): 73-74.

[2]Roberts R, Rodriguez W, Murphy D,et al. Pediatric drug labeling: improving the safety and efficacy of pediatric therapies[J]. JAMA, 2003, 290(7): 905-911．

[3]杜彦萍, 杨忠奇, 汪朝晖. 对药物临床试验知情同意的解析[J]. 中医药管理杂志, 2011, 19(7): 623-624.

[4]linuxmage. 临床试验中儿童受试者知情同意问题的探讨[EB/OL]. (2010-01-13)[2013-03-15]. http://www.medicalethics.cn/shownews.asp?id=13.

[5]Chappuy H, Doz F, Blanche S. Parental consent in paediatric clinical research[J]. Arch Dis Child, 2006, 91(2): 112-116.

[6]Humphrey GB, Boon CM, van Linden van denHeuvell GF,et al. The occurrence of high levels of acutebehavioraldistress in children and adolescents undergoingroutine venipuncture[J].Pediatrics, 1992, 90(1 Pt 1): 87-91.

[7]Tait AR, Voepel-Lewis T, Malviya S.et al. Improving the Readability and Processability of a Pediatric Informed Consent Document Effects on Parents’ Understanding[J].Arch Pediatr Adolesc Med, 2005, 159(4): 347-52.

[8]Menson EN, Walker AS, Gibb DM. Clinical trials in children[J]. Lancet, 2004, 364(9452): 2176-2177.

[9]祝敏芬, 兰志建. 影响学龄前儿童临床依从性的因素分析及护理对策[J]. 护理与康复, 2004, 3(2): 86-88.

[10]Matsui DM. Drug compliance in pediatrics. Clinical and research issues[J]. Pediatr Clin North Am, 1997, 44(1): 1-14.