铂类药物的不良反应及其防治

王理伟 蔡讯

（上海交通大学附属第一人民医院肿瘤科 上海 200080）

自20世纪60年代Rosenberg首次观察到铂类化合物能抑制肿瘤细胞生长以来[1-2]，铂类药物的研究和应用得到了迅速发展，目前已成为肿瘤化疗中不可缺少的一类药物。据统计，在我国的抗肿瘤化疗方案中，含有铂类药物的化疗方案数占所有化疗方案数的70%～80%。铂类药物除顺铂（cisplatin, DDP）外，还有卡铂（carboplatin, CBP）、奥沙利铂（oxaliplatin, L-OHP）、奈达铂（nedaplatin, NDP）和洛铂（lobaplatin, LBP）等。DDP抗瘤谱广、作用强、活性高，有利于与其他抗肿瘤药物联合用药，但严重的毒、副反应（包括肾、胃肠道、耳和神经毒性）限制了其在临床上的大剂量和长期使用。相比之下，CBP的抗瘤谱与DDP相同、疗效相近，但肾、耳和神经毒性明显降低，剂量限制性毒性主要为骨髓抑制。L-OHP是一个稳定的、水溶性铂类药物，是第一个对结肠癌有效及在体内、外均有广谱抗肿瘤活性的铂类药物，且与DDP无交叉耐药性，剂量限制性毒性主要为周围神经毒性。NDP是日本盐野义制药公司开发的第三代铂类药物，主要剂量限制性毒性为骨髓抑制、尤其是血小板下降，胃肠道和耳毒性较DDP轻。LBP与CBP不完全交叉耐药，不良反应与CBP相似。以下就铂类药物的不良反应及其防治作一综述。

1 肾毒性

研究表明，DDP的亲核氨基可与水分子作用产生大量的自由基而造成细胞膜和线粒体的氧化损伤，同时可诱导一氧化氮合成酶活性增高而使一氧化氮生成增多、与超氧化物阴离子反应产生大量羟自由基而进一步加重细胞膜和线粒体的损伤。DDP也可使肾小管细胞内的蛋白质巯基减少、体内抗氧化物质作用减弱而产生毒性作用。此外，DDP还可抑制肾小管刷状缘和有机离子转运系统、特别是Na+/K+-ATP酶活性，减少肾近曲小管对葡萄糖的重吸收，使上皮细胞水肿变性[3]。因此，DDP损伤部位主要在近曲小管，较少累及远曲小管和肾小球[4]。

预防DDP的肾毒性除可调整给药时间（下午4点DDP与血浆蛋白的结合力最强、血浆游离铂浓度最低，故下午和傍晚给药的肾毒性降低[5]）、联合用药（即联合使用两种铂类药物以减少DDP剂量，在不降低疗效的同时降低肾毒性）和改变药代动力学参数（DDP与特殊分子形成复合物、由此减少铂在肾脏的积蓄而降低肾毒性[6]）外，还可以使用以下药物或方法进行预防。

1）水化利尿 这是预防DDP肾毒性的最常用方法，是指使患者每平方米体表面积的24 h尿量达到＞3 000 ml。保持较高的细胞内、外液体积有利于保持肾血流量、防止肾小球滤过率下降，也可降低药物与肾小管的接触时间，是预防DDP肾毒性的重要环节。使用20%甘露醇或呋塞米等利尿剂可以提高肾脏的排泄功能，从而达到减少DDP在肾小管中积蓄的目的[7]。

2）化学保护剂 氨磷汀是一个化学保护剂，其经碱性磷酸酶作用生成的活性代谢产物游离硫醇可以清除自由基、使活性细胞毒药物失活，并有防止DDP-DNA加成物形成和促进DNA修复的作用。由于正常组织中的碱性磷酸酶活性远远高于肿瘤组织，故氨磷汀仅对正常细胞有保护作用。研究表明，在进行DDP化疗前30 min使用氨磷汀可明显降低α-微球蛋白、清蛋白和转铁蛋白水平，表明氨磷汀对DDP的肾毒性有较好的预防作用[8]。

3）抗氧化剂 动物实验表明，硒能降低DDP对小鼠的毒性而不影响其抗肿瘤活性。临床上的初步研究也表明，有机硒制剂可预防或减轻DDP引起的肾毒性[9]。谷胱甘肽是一个天然的含硫三肽，能清除过氧化物、与DDP形成胞内复合物，补充外源性谷胱甘肽能降低DDP引起的肾毒性[10]。

一旦发生急性肾功能衰竭，应立即停用DDP，同时采取纠正水、电解质和酸碱失衡等措施，符合透析指征者需进行透析治疗。

2 耳毒性

DDP可导致双耳不可逆感音性耳聋，常表现为高频部分（4 000～8 000 Hz）听力下降且常伴眩晕[11]。当DDP累积剂量≥200 mg/m2时，74%～100%患者的听力图表现出高频部听力丧失。动物实验证明，DDP可使实验动物发生听觉障碍并伴随听觉器官的永久性损害。内耳病理学研究证实，DDP主要损害耳蜗毛细胞和螺旋神经节细胞[12]，说明DDP不但破坏听觉器官的感觉上皮，而且也损害周边的听觉神经元。耳毒性发生的高危因素除DDP累积剂量外，还包括头颈部放疗史、同时使用其他耳毒性药物、已存在肾功能损害和原有听力异常等[13-15]。DDP的耳毒性可通过传统测听、超高频测听、耳声发射、听性脑干反应测听和声阻抗测定等方法进行监测。目前，对DDP所致耳毒性还缺乏有效治疗手段，故强调以防为主，措施包括：①严格掌握DDP的适应证；②高危人群减量或慎用；③注意观察听力症状，一旦发现及时停药；④用药前、中和后数周内监测听力，以早期发现听力损害；⑤避免接触噪声或同时使用其他耳毒性药物。

3 消化道不良反应

铂类药物的消化道不良反应主要有恶心、呕吐、腹泻和腹痛等，其中DDP的恶心、呕吐发生率最高，特别是在接受高剂量DDP治疗时，约90%的患者将发生呕吐反应[16]，而L-OHP的消化道不良反应最轻。铂类药物是通过诱导肠道嗜铬细胞释放5-羟色胺（5-hydroxytryptamine, 5-HT）、激活迷走神经和大脑中枢中的5-HT3受体，进而刺激延髓呕吐中心引起呕吐反应的[17]。因此，在使用铂类药物时应预防性使用5-HT3受体拮抗剂[18-19]，加用甲氧氯普胺、氯丙嗪、地塞米松或苯海拉明等也可减轻胃肠道不良反应。如恶心、呕吐反应严重，还应及时纠正水、电解质和酸碱失衡。使用神经激肽-1受体拮抗剂也可减轻DDP诱发的急性和延迟性呕吐[20-21]。

4 血液学毒性

铂类药物化疗所致血液学毒性的特点与其他抗肿瘤药物相似，表现为剂量限制性，对粒细胞系的影响最大、其次为血小板。铂类药物抑制骨髓的程度随其累积剂量的增加而逐渐加重，恢复时间也逐渐延长。因此，在化疗前需评估患者发生粒细胞减少的风险，尤其是高龄、既往接受过放疗和化疗、肿瘤骨髓浸润、治疗前已存在粒细胞减少、感染以及体能状况差等因素，并在化疗后密切监测患者的血象变化。对高危患者可考虑降低剂量或预防性使用粒细胞集落刺激因子，以减少化疗相关粒细胞减少的发生率、持续时间和严重程度[22]。血小板减少一般在化疗后7～10 d出现、10～14 d达到最低值、3～4周后恢复，可使用白介素-11或重组人血小板生成素治疗，必要时输注血小板。

5 神经毒性

铂类药物的神经毒性主要见于DDP和L-OHP。一般DDP的累积剂量超过300 mg/m2后患者开始出现周围感觉神经病变，症状包括感觉异常、麻木、腱反射消失以及振动觉、精细触觉和本体感觉的敏感度下降等；达到500～600 mg/m2时，神经病变发生率可达100%[23]。DDP与周围神经有很高的亲和性，易于在背根神经节中积蓄，造成胞体、胞核和胞仁的皱缩，可能与rRNA合成受抑而导致神经元内蛋白合成和轴突转运障碍有关[24-25]。

除控制DDP的累积剂量和进行感觉神经传导速度检测来预防和评估DDP的神经毒性外，一些药物被认为能够降低DDP的神经毒性发生率。Pace等[26]将患者随机分为两组，试验组在接受DDP化疗前加用维生素E 300 mg/d，对照组仅接受DDP化疗。结果发现，试验组的神经毒性发生率显著低于对照组（分别为30.7%和85.7%,P＜0.01）；使用临床和神经生理学参数评估神经毒性的严重程度，试验组的神经毒性严重程度也显著低于对照组（平均神经毒性积分分别为2和4.7,P＜0.01）。另一项研究将晚期胃癌患者随机分为两组，除化疗外再每周第1～第5天分别给予还原型谷胱甘肽（1 500 mg/m2）或安慰剂治疗，结果安慰剂组89%的患者出现了明显的神经病变，而谷胱甘肽组的此类患者比例仅为14%。对四肢神经感觉传导速度的检测也证实了该结果[27]。加用重组人神经生长因子（1 mg/kg，隔天皮下注射）的大鼠经神经生理学检测及病理形态学观察，发现该药对抗DDP所致神经传导速度下降以及对神经元胞体、胞核和胞仁面积减小的阻滞作用均很显著（P＜0.05），提示重组人神经生长因子可以较好地对抗顺铂的周围神经毒性[28]。

L-OHP的神经毒性包括急性和累积性毒性，其中急性神经毒性是L-OHP所特有的，发生率为85%～95%，主要表现为感觉神经异常如肢体远端或口周的感觉异常等，通常遇冷激发和加重。另有1%～2%的患者会出现有特点的咽喉部感觉异常、甚至出现呼吸或吞咽困难。L-OHP的急性神经毒性可能是由于L-OHP损伤了电压门控的钙离子通道并导致钠离子通道功能紊乱所致[29]。L-OHP的绝大多数急性神经毒性是短暂和轻微的，在治疗期内避免冷刺激可有效预防和减少上述症状的发生。有研究显示，在使用L-OHP前后每日给予葡萄糖酸钙和硫酸镁各1 g，急性神经毒性的发生率明显下降且无急性喉痉挛发生例[30]。若出现喉痉挛、舌部感觉异常或胸闷等症状，应给予抗组胺药或支气管扩张剂治疗。

L-OHP的累积神经毒性一般发生在治疗6～9个疗程后，发生机制与DDP相似，不同处在于L-OHP导致的脊髓背根中心神经元的病理表现源于药物的清除速度慢于积蓄速度[31]。当L-OHP的累积剂量达到780～850 mg/m2时，10%～15%的患者会出现肢体感觉异常和麻木等症状；如累积剂量达到1 170 mg/m2，这些症状的发生率可高至50%。这些症状在化疗期间持续存在，并会随累积剂量的增加而逐渐增强，随后可能出现感觉障碍、感觉协调不能和精细感觉运动协调障碍。不过，大部分患者的Ⅲ度神经毒性可在治疗中止后3～5个月恢复至Ⅰ度以下[32-33]。根据累积神经毒性可能的发生机制，人们尝试使用下列方法进行防治。

1）L-OHP间歇给药 目的是增加患者耐受L-OHP的累积剂量，以延缓达到神经毒性阈值的时间。如“OPTIMOX 1”研究显示，与FOLFOX4方案相比，使用FOLFOX7-sLV5FU2序贯方案治疗的Ⅲ度神经毒性显著更少（分别为13%和19%,P=0.001 7），而疗效未受影响（相对危险度分别为0.63和0.60，无进展生存时间分别为9.2和8.9个月）[34]。

2）使用还原型谷胱甘肽 还原型谷胱甘肽能阻止铂类药物在后跟神经节的积蓄。Cascinu等[35]在还原型谷胱甘肽预防L-OHP神经毒性的临床研究中发现，在使用L-OHP前给予还原型谷胱甘肽1 500 mg/m2，当L-OHP的累积剂量达到800 mg/m2以上时，治疗组与对照组的周围神经病变发生率间存在显著差异（分别为43%和79%,P=0.04），而疗效间无显著差异。

3）使用神经营养药物和调节剂 氨磷汀、α-硫辛酸和三磷酸胞苷均已显示能在一定程度上防治L-OHP引起的神经病变，一些营养神经的药物如维生素B1、维生素B6和烟酰胺等也有助于改善神经症状。

[1]Rosenberg B, van Camp L, Krigas T. Platinum complexes [J].Nature, 1965, 205(4972): 698-699.

[2]Rosenberg B, van Camp L, Grimley EB,et al. The inhibition of growth or cell division inEscherichia coliby different ionic species of platinum (IV) complexes [J]. J Biol Chem,1967, 242(6): 1347-1352.

[3]Kin YK, Byun HS, Kim YH,et al. Effects of cisplatin onrenal function in rabbits: mechanism of reduced glucose reabsorption [J]. Toxicol Appl Pharmacol, 1995, 130(1): 19-26.

[4]Rajeswaran A, Trojan A, Burnand B,et al. Efficacy and side effects of cisplatin- and carboplatin-based doublet chemotherapeutic regimens versus non-platinum-based doublet chemotherapeutic regimens as first line treatment of metastatic non-small cell lung carcinoma: a systematic review of randomized controlled trials [J]. Lung Cancer, 2008, 59(1):1-11.

[5]Hecquet B, Meynadier J, Bonneterre J,et al. Time dependency in plasmatic protein binding of cisplatin [J]. Cancer Treat Rep, 1985, 69(1): 79-83.

[6]Zhang JS, Imai T, Otagiri M. Effect of a cisplatin-chondroitin sulfate A complex in reducing the nephrotoxicity of cisplatin[J]. Arch Toxicol, 2000, 74(6): 300-307.

[7]Litterst CL. Alteration in the toxicity of cisdichlorodiamleineplattinum-II and in tissue localization of platinum as a function of NaCl concentration in the vehicle of administration [J]. Toxicol Appl Pharmacol, 1981, 61(1): 99-108.

[8]谭群友, 孟德胜, 陈亮, 等. 国产氨磷汀预防顺铂肾毒性的临床研究[J]. 中国医院用药评价与分析, 2002, 2(6): 346-347.

[9]周际昌, 周立强, 唐谨, 等. 硒预防DDP肾毒性的临床观察[J]. 中华医学杂志, 1993, 73(11): 681-684.

[10]Oriana S, Böhm S, Spatti G,et al. A preliminary clinical experience with reduced glutathione as protector against cisplatin-toxicity [J]. Tumori, 1987, 73(4): 337-340.

[11]Thomas JP, Lautermann J, Liedert B,et al. High accumulation of platinum-DNA adducts in strial marginal cells of the cochlea is an early event in cisplatin but not carboplatin ototoxicity [J]. Mol Pharmacol, 2006, 70(1): 23-29.

[12]李兰, 王重远. 顺铂耳毒性实验研究[J]. 中华耳鼻咽喉科杂志, 1990, 25(4): 205-207.

[13]Mark J. Comparative adverse effect profiles of platinum drugs[J]. Drug Safety, 1995, 13(4): 228-244.

[14]Sie KC, Norton SJ. Changes in otoacoustic emissions and auditory brain stem response after cisplatinum exposure in gerbils [J]. Otolaryngol Head Neck Surg, 1997, 116(6 Pt 1):585-592.

[15]Laurell G, Borg E. Cisplatin ototoxicity in previously noiseexposed guinea pig [J]. Acta Otolaryngol, 1986, 101(1-2): 66-74.

[16]Craig JB, Powell BL. The management of nausea and vomiting in clinical oncology [J]. Am J Med Sci, 1987,293(1): 34-44.

[17]Andrews PL, Rapeport WG, Sanger GJ. Neuropharmacology of emesis induced by anti-cancer therapy [J]. Trends Pharmacol Sci, 1988, 9(9): 334-341.

[18]Aapro MS. Palonosetron as an anti-emetic and anti-nausea agent in oncology [J]. Ther Clin Risk Manag, 2007, 3(6):1009-1020.

[19]Grunberg SM, Deuson RR, Mavros P,et al. Incidence of chemotherapy-induced nausea and emesis after modern antiemetics [J]. Cancer, 2004, 100(10): 2261-2268.

[20]Merck & Co., Inc. Prescribing Information. EMEND(aprepitant) capsules [EB/OL]. [2013-06-24]. http://www.merck.com/product/usa/pi_circulars/e/emend/emend_pi.pdf?WT.mc_id=N02N3.

[21]Chawla SP, Grunberg SM, Gralla RJ,et al. Establishing the dose of the oral NK1 antagonist aprepitant for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting [J]. Cancer,2003, 97(9): 2290-2300.

[22]Kuderer NM, Dale DC, Crawford J,et al. Impact of primary prophylaxis with granulocyte colony-stimulating factor on febrile neutropenia and mortality in adult cancer patients receiving chemotherapy: a systematic review [J]. J Clin Oncol, 2007, 25(21): 3158-3167.

[23]Troy L, McFarland K, Littman-Power S,et al. Cisplatin-based therapy: a neurological and neuropsychological review [J].Psychooncology, 2000, 9(1): 29-39.

[24]McKeage MJ, Hsu T, Screnci D,et al. Nucleolar damage correlates with neurotoxicity induced by different platinum drugs [J]. Br J Cancer, 2001, 85(8): 1219-1225.

[25]Jordan P, Carmo-Fonseca M. Cisplatin inhibits synthesis of ribosomal RNAin vivo[J]. Nucl Acids Res, 1998, 26(12):2831-2836.

[26]Pace A, Savarese A, Picardo M,et al. Neuroprotective effect of vitamin E supplementation in patients treated with cisplatin chemotherapy [J]. J Clin Oncol, 2003, 21(5): 927-931.

[27]Weijl NI, Cleton FJ, Osanto S. Free radicals and antioxidants in chemotherapy-induced toxicity [J]. Cancer Treat Rev, 1997,23(4): 209-240.

[28]Tredici G, Braga M, Nicolini G,et al. Effect of recombinant human nerve growth factor on cisplatin neurotoxicity in rats[J]. Exp Neurol, 1999, 159(2): 551-558.

[29]Wilson H, Lehky T, Thcmas RR,et al. Acute oxaliplatininduced peripheral nerve hyperexcitability [J]. J Clin Oncol,2002, 20(7): 1767-1774.

[30]Gamelin L, Boisdron-Celle M, Delva R,et al. Prevention of oxaliplatin-related neurotoxicity by calcium and magnesium infusions: a retrospective study of 161 patients receiving oxaliplatin combined with 5-fluorouracil and leueovorin foradvanced colorectal cancer [J]. Clin Cancer Res, 2004, 10(12 Pt 1): 4055-4061.

[31]Holmes J, Stanko J, Varchenko M,et al. Comparative neurotoxicity of oxaliplatin, cisplatin, and ormaplatin in a Wistar rat model [J]. Toxicol Sci, 1998, 46(2): 342-351.

[32]Andre T, Bensmaine M, Louvrt C,et al. Multicenter phase II study of bimonthly high-dose leucovorin, fluorouracil infusion, and oxaliplatin for metastatic colorectal cancer resistant to the same leucovrin and fluorouracil regimen [J]. J Clin Oncol, 1999, 17(11): 3560-3568.

[33]Goldberg RM, Sargent DJ, Morton RF,et al. A randomized controlled trial of fluorouracil plus leucovorin, irinotecan, and oxaliplatin combinations in patients with previously untreated metastatic colorectal cancer [J]. J Clin Oncol, 2004, 22(1):23-30.

[34]Maindranh CF, Tournigand C, Andre T,et al. Oxaliplatin reintrodoction in patients previously treated with leucovorin,flluorouncil and oxaliplatin for metastatic colorectal cancer[J]. Ann Oncol, 2004, 15(8): 1210-1214.

[35]Cascinu S, Catalano V, Cordella L,et al. Neuroprotective effect of reduced glutathione on oxaliplatin-based chemotherapy in advanced colorectal cancer: a randomized,double-blind, placebo-controlled trial [J]. J Clin Oncol, 2002,20(16): 3478-3483.