晚期非小细胞肺癌维持治疗的研究进展

沈玉萍 张西 许青

（同济大学附属第十人民医院肿瘤科 上海 200072）

晚期非小细胞肺癌（non-small-cell lung cancer,NSCLC）的传统治疗模式是患者先经4～6个周期的一线化疗，当疗效评估达到缓解或稳定后停止化疗、进入观察等待期，待复发后再接受二线化疗。但文献报道，50%～60%的患者因疾病进展时体力状态变差而无法接受二线化疗[1]。对在完成4～6个周期的一线化疗后疾病无进展且可耐受进一步治疗的患者，继续治疗有可能推迟疾病进展、延长生存期和改善生活质量。不过，以往研究显示，在经4～6个周期的化疗后继续原方案化疗并无生存改善的确切证据，反而会因毒性累积而使患者的生活质量恶化。那么，如果在延长治疗的同时尽可能不增加毒性是否能使患者获益呢？随着多种有效、低毒药物的出现，尤其是靶向药物的诞生，相关的维持治疗临床试验已经提供了肯定的答案。

根据维持治疗前后所用药物是否相同，维持治疗分为继续维持治疗和换药维持治疗。前者是指经4～6个周期化疗后疾病未进展的患者使用至少1种在一线方案中使用过的药物进行治疗，后者则指换用另一种不包含在一线方案中的药物进行治疗。理想的维持治疗药物应具备单药治疗有效、毒（副）反应少、使用方便等特点。维持治疗还可根据药物的分类分为化疗药物维持治疗和靶向药物维持治疗。

1 化疗药物维持治疗

法国学者2005年报告了一项长春瑞滨单药维持治疗的临床研究结果，后者显示长春瑞滨组和观察组的1年生存率分别为42.2%和50.6%、2年生存率分别为20.1%和20.2%，两组数据无统计学差异（P＝0.65），疾病无进展生存期（progression-free survival, PFS）也没有差异（P＝0.32）[2]。这是第一项维持治疗临床试验，尽管是失败的。随后，研究者进行了吉西他滨、紫杉醇等的维持治疗研究，但因不能延长生存期或毒、副反应过大而均被归为失败。现在，研究者将目光转向了多西他赛和培美曲塞。

1.1 多西他赛

Fidias等[3]比较了一线化疗（吉西他滨联合卡铂治疗4个周期）后立即使用多西他赛和待疾病进展后再使用多西他赛的疗效，结果显示立即治疗组较延迟治疗组的中位PFS明显延长（分别为5.7和2.7个月,P＝0.000 1），中位生存期也有延长趋势，但无统计学显著意义（分别为12.3和9.7个月,P＝0.085 3）。两组的生活质量无显著差异。该临床试验的最大缺陷在于最终评价总生存期和PFS的例数太少，故其结果未得到广泛认可。

1.2 培美曲塞

Ciuleanu等[4]进行的“JMEN”研究分析了使用培美曲塞维持治疗的疗效。经4个周期的标准含铂类药双药一线化疗后疾病无进展的患者经随机分配分别接受培美曲塞或安慰剂治疗，结果与安慰剂组相比，培美曲塞组的PFS（4.3个月、安慰剂组为2.6个月,P＜0.000 01）和总生存期（13.4个月、安慰剂组为10.6个月,P＝0.012）均显著延长。即：培美曲塞可降低50%的疾病进展风险和21%的死亡风险。在非鳞癌患者中，培美曲塞改善总生存期的疗效更为显著（15.5个月、安慰剂组为10.3个月,P＝0.002），可使死亡风险下降30%。因此，对晚期NSCLC患者，在一线化疗获益后再使用培美曲塞维持治疗可能是一种新的治疗模式、尤其是对非鳞癌患者。

Paz-Ares等[5]报告了“PARAMOUNT”研究结果。该研究的目的在于探索晚期非鳞癌NSCLC患者在经培美曲塞联合顺铂一线化疗后再接受培美曲塞继续维持治疗能否延长其PFS的作用，共有939例患者在经4个周期的培美曲塞联合顺铂化疗后又再随机接受了培美曲塞或安慰剂维持治疗。结果显示，维持治疗组和安慰剂组的中位PFS分别为3.9和2.6个月，即培美曲塞维持治疗降低了36%的疾病进展风险（HR＝0.64,P＝0.000 25）；疾病控制率分别为71.8%和59.6%（P＝0.009）。维持治疗组的药物相关严重不良事件发生率为8.9%、3～4级不良事件的发生率为9.2%，安慰剂组则分别为2.8%和0.6%。两组因不良事件而中止治疗的患者比例分别为5.3%和3.3%。“PARAMOUNT”研究达到了其主要终点。晚期非鳞癌NSCLC患者在经培美曲塞联合顺铂一线化疗后继续接受培美曲塞维持治疗是有效的，且耐受性良好。

“JMEN”研究和“PARAMOUNT”研究证实了培美曲塞是第一个既可用于换药维持治疗、又可用于继续维持治疗的化疗药物。

2 靶向药物维持治疗

靶向药物由于具有不良反应小和用药方便等优点，故有关厄洛替尼和吉非替尼等的维持治疗研究更引人关注。

2.1 厄洛替尼

Cappuzzo等[6]报告了“SATURN”研究结果。该研究是一项Ⅲ期多中心、双盲、随机、前瞻性临床试验，旨在评价接受过至少4个周期标准一线含铂类药方案化疗后疾病未进展的889例ⅢB/Ⅳ期患者再随机服用厄洛替尼或安慰剂维持治疗的疗效。结果显示，厄洛替尼组的PFS明显延长（12.3周、安慰剂组为11.1周，HR＝0.71，P＜0.001）。更重要的是，厄洛替尼组的总生存期也明显延长（12.0个月、安慰剂组为11.0个月，HR＝0.81，P＝0.008 8）。亚组分析显示，无论患者性别、种族、肿瘤组织类型以及吸烟状况如何，均可从厄洛替尼维持治疗中获益。另外，维持治疗也能延缓患者疼痛发生和止痛药使用的时间，且患者耐受性良好，皮疹和腹泻的发生率虽高于安慰剂组，但多为1～2级。“SATURN”研究的阳性结果使人们对维持治疗有了进一步的认识。鉴于“SATURN”研究结果，2010年美国《国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）》相关指南已推荐一线化疗后没有进展的晚期NSCLC患者可再接受厄洛替尼的换药维持治疗。

在2010年美国临床肿瘤学学会（American Society of Clinical Oncology, ASCO）年会上报告的“IFCT-GFPC 0502”研究[7]比较了厄洛替尼和安慰剂用于在经4个周期顺铂联合吉西他滨化疗后维持治疗的疗效，并事先设定维持治疗失败后必须使用培美曲塞进行二线化疗。与“SATURN”研究相似，厄洛替尼组的PFS（2.9个月、安慰剂组为1.9个月, HR＝0.83,P＝0.002）和总生存期（14.7个月、安慰剂组为11.8个月, HR＝0.71,P＝0.021 7）均更长。该研究再次证实了厄洛替尼用作维持治疗的优势，包括延缓疾病进展、预防症状恶化和维持功能状态评分以保证患者可接受更多的治疗，更重要的是能延长总生存期。

2.2 吉非替尼

Zhang等[8]在2011年ASCO年会上报告的“NFORM”研究在296例局部晚期、转移性NSCLC患者中比较了吉非替尼和安慰剂维持治疗的疗效。研究将这些在常规一线化疗后疾病未进展的患者按1：1随机分为吉非替尼或安慰剂维持治疗组，结果显示吉非替尼组的PFS明显长于对照组（分别为4.8和2.6个月,P＜0.000 1），即吉非替尼组的疾病进展风险下降58%。吉非替尼组的客观有效率、疾病控制率和生活质量改善也均显著优于安慰剂组，且患者耐受性良好，主要不良反应是腹泻、皮疹和肝功能异常。对表皮生长因子受体（epithelial growth factor receptor,EGFR）基因突变患者的亚组分析还显示，吉非替尼组中EGFR基因突变患者的中位PFS为16.6个月，而安慰剂组为2.7个月，即吉非替尼组的疾病进展风险下降84%（P＜0.000 1）。EGFR基因突变患者获益更大，但因样本量小，需进一步研究验证。

使用酪氨酸激酶抑制剂维持治疗是一种非常有效的治疗选择，2011年《NCCN》相关指南已经推荐吉非替尼或厄洛替尼用于维持治疗，但目前只能用于换药维持治疗。

2.3 贝伐珠单抗

有关贝伐珠单抗用于晚期NSCLC维持治疗的两项重要Ⅲ期临床试验是“E4599”试验[9]和“AVAil”试验[10]。“E4599”试验是贝伐珠单抗联合紫衫醇-卡铂方案与紫衫醇-卡铂方案比较研究，“AVAil”试验是贝伐珠单抗联合吉西他滨-顺铂方案与吉西他滨-顺铂方案比较研究。两项试验设计的共同点是在完成一线方案6个周期治疗后贝伐珠单抗组继续给予贝伐珠单抗维持治疗至疾病进展，而观察组仅给予安慰剂。“E4599”试验显示，贝伐珠单抗组的总生存期延长（12.3个月、观察组为10.3个月,P＝0.003）、尤其是腺癌患者的总生存期延长更明显（14.2个月、观察组为10.3个月,HR＝0.69）。贝伐珠单抗组的不良反应发生率高于观察组，具体包括咯血（分别为8%和1%）、出血（19%和3%）、高血压（25%和 3%）和栓塞（8%和 4%）等。“AVAil”试验显示，贝伐珠单抗组的PFS明显改善，但总生存期未延长。由于“E4599”试验达到了总生存期延长这一研究终点，美国FDA已批准贝伐珠单抗用于一线治疗晚期非鳞癌NSCLC，而《NCCN》相关指南还推荐贝伐珠单抗可用作继续维持治疗药物。

2.4 西妥昔单抗

“FLEX”试验[11]评价了一线化疗后使用西妥昔单抗维持治疗的临床疗效。试验共纳入1 125例EGFR阳性的ⅢB/Ⅳ期患者，他们被随机分组并分别接受西妥昔单抗联合化疗（长春瑞滨-顺铂）或化疗（长春瑞滨-顺铂）治疗6个周期，西妥昔单抗组中疾病没有进展且可耐受毒性的患者随即继续接受西妥昔单抗单药维持治疗直至疾病进展或不能耐受毒性。研究结果显示，西妥昔单抗组的总生存期较化疗组延长（分别为11.3和10.1个月,HR＝0.871,P＝0.044)，主要毒性是皮疹，3级皮疹发生率为10%。

2.5 联合治疗

有些学者对两药联合维持治疗也进行了研究，如在2009年ASCO年会上报告的“ATLAS”试验[12]。该试验共入组1 160例Ⅲ/Ⅳ期NSCLC患者，经一线标准含铂类药双药方案联合贝伐珠单抗治疗4个周期后疾病无进展的患者（768例）再被随机分为贝伐珠单抗联合厄洛替尼组和贝伐珠单抗联合安慰剂组进行维持治疗，主要终点是PFS。结果发现，贝伐珠单抗联合厄洛替尼组的PFS较单用贝伐珠单抗组更长，分别为4.8和3.7个月（HR＝0.722,P＝0.001 2）。亚组分析显示，贝伐珠单抗联合厄洛替尼组中的不同性别、不同吸烟状况患者的PFS均得到延长。两组的不良反应发生率相近，主要不良反应是皮疹和腹泻。生物标志物分析还显示，表达EGFR、EGFR突变以及K-RAS野生型患者接受联合靶向药物维持治疗后的PFS改善更明显。

3 结语

在维持治疗领域，仍有一些问题值得思考。例如，绝大多数维持治疗仅能使PFS延长，而总生存期并未延长。维持治疗的时机把握和目标人群也需进一步研究论证。晚期NSCLC维持治维持疗面临的一个主要问题是疗效与成本比。从已获得的临床试验结果看，用于维持治疗效果较好的是化疗药培美曲塞和靶向药物。这些药物虽然不良反应较小、维持治疗可使生存期延长，但费用昂贵，普通人难以承受。不过，作为一种新的治疗手段，维持治疗能使预后很差的晚期NSCLC患者的生存期延长1～3个月，其发展令人关注和期待。

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