中药在实验性肺间质纤维化中的研究进展

蔡 杰，赵小丹，龚书识，严艳玲，冯 佳，袁 林，向 阳

1.湖北民?族学院中医学院(湖北 恩施445000)

2.风湿性疾病发生与干预湖北省重点实验室(湖北恩施445000)

肺间质纤维化又称为弥漫性肺间质疾病，其主要病理表现为弥漫性肺泡炎、肺泡单位结构紊乱及肺纤维化［1］。其病因非常复杂，发病机制尚不十分明确，临床上缺乏有效的治疗手段。目前对肺间质纤维化的治疗一般局限于非特异性抗炎、免疫抑制剂及糖皮质激素等西医治疗，疗效不能令人满意，且往往有较大的副作用。目前尚无药改变或逆转肺间质纤维化的病理炎症过程的报道［2］。现阶段，针对肺间质纤维化的机制及治疗正在成为研究的热点，其中大量文献报道中药对肺间质纤维化治疗有一定的疗效，伴随着符合临床患者肺间质纤维化病理改变的动物模型的出现，为实验性肺间质纤维化的防治机理研究提供了更加充分的研究途径。近年来中药防治肺纤维化的研究成为关注的热点。本文将近年来中药防治肺纤维化的实验研究成果综述如下。

1 单味药及其提取物的研究

1.1 丹参素 郭飞等［3］通过注射丹参素对肺间质纤维化大鼠进行干预，并检测大鼠血清中TNF－α含量、肺组织中 HYP、MDA、SOD 活性、TGF－β1的表达，研究表明注射丹参素能使大鼠肺泡炎及肺纤维化程度显著降低。

1.2 黄芪 蔺兴遥等［4］对比观察黄芪黄酮与红芪黄酮对肺间质纤维化大鼠模型肺功能的影响，结果表明黄芪黄酮和红芪黄酮都具有抑制大鼠肺间质纤维化的作用。这一作用可能是通过改善肺间质纤维化大鼠的肺功能而实现的。

1.3 银杏叶制剂 陈健等［5］观察银杏叶制剂对博来霉素大鼠模型肺纤维化的防治作用，发现银杏叶制剂可抑制肺泡巨噬细胞核因子kB的活性及转化生长因子(TGF－β1)mRNA的表达，有效降低蛋白水平，从而减轻大鼠肺部炎症和纤维化程度。

1.4 川芎嗪 王增欣等将大鼠肺组织病理切片行HE、Mallory染色及免疫组化染色观察川芎嗪对肺间质纤维化大鼠MMP－2表达的影响，发现川芎嗪可通过降低MMP－2表达发挥抗纤维化的作用。

刘巨源等［7］利用博来霉素复制大鼠肺间质纤维化模型后给予川芎嗪治疗，用药后，采用放免法测定第3、7、14、28 d M培养上清液中肿瘤坏死因子(TNF－α)含量，发现模型组、对照组各期TNF－α水平均较空白对照组升高，试验组较模型组、对照组明显降低，提示抑制TNF－α的释放可能是川芎嗪防治肺纤维化的机制之一。

赵俭等［8］通过光镜下观察给药后7、14、28 d正常组、博来霉素组和川芎嗪+博来霉素组的肺间质纤维化大鼠模型，发现川芎嗪在治疗肺纤维化中起重要作用。

1.5 三七总甙 孙晓芳等［9］将实验小鼠随机分为模型组、假手术组、三七总甙(PNS)高、中、低剂量组和醋酸强的松治疗组，造模成功后观察PNS和醋酸强的松对实验大鼠肺纤维化的抑制作用，结果表明PNS具有防治小鼠肺间质纤维化的作用。

周迎春等［10］通过气管内注入博来霉素(BLM)致大鼠肺间质纤维化模型观察三七总甙(PNS)对其肺内结缔组织生长因子(CTGF)的影响，结果表明PNS能通过阻止肺纤维化形成过程中CTGF的增多从而达到防治纤维化的作用。

1.6 五味子乙素 郭民等［11］将大鼠随机分为对照组、染尘组和五味子乙素(Sch－B)防治组，给药后观察Sch－B对大鼠矽肺模型中基质金属蛋白酶2(MMP－2)及其抑制物基质金属蛋白酶组织抑制因子1(TIMP－1)含量的影响，结果发现五味子乙素干预具有减轻二氧化硅致矽肺大鼠肺纤维化的作用。

2 中药复方的研究

2.1 沙参麦冬汤 韩颖萍等［12］通过观察沙参麦冬汤(沙参、麦冬、玉竹、桑叶、生扁豆、花粉、生甘草等)对肺间质纤维化模型大鼠的影响，发现沙参麦冬汤对PF模型动物的氧自由基损伤有不同程度的干预作用，并能降低其血清LN、HA含量，改善ECM代谢。

周燕萍等［13］通过研究沙参麦冬汤对放射性肺炎的大鼠模型的防治作用，发现沙参麦冬汤能从多种途径保护肺组织，降低肺泡炎性反应，从而减缓大鼠模型肺纤维化进程，且沙参麦冬汤防治放射性肺炎效果强于地塞米松。

2.2 黄芪莪术合剂 孙增涛等［14］通过研究分析中药黄芪莪术合剂(黄芪、莪术)对博来霉素所致大鼠肺间质纤维化的干预作用，发现黄芪莪术合剂能显著抑制博莱霉素致大鼠肺纤维化的作用，其机制可能是通过抑制转化生长因子(TGF－β1)及TGF－β1mRNA的表达从而达到干预大鼠肺间质纤维化的作用。

2.3 芪丹颗粒剂 辛洪涛等［15］通过研究芪丹颗粒剂(黄芪、丹参、川芎等)对平阳霉素所致大鼠肺间质纤维化的治疗作用及机制，结果发现芪丹颗粒剂组相比于激素组和模型组大鼠肺泡炎和肺纤维化的程度明显降低，表明芪丹颗粒剂能有效减轻大鼠肺间质纤维化的作用。

张欣等［16］将实验大鼠随机分为模型组、芪丹组、激素组、正常组，给药28 d后镜下观察各组肺组织病理改变，并检测肺组织 TGF－β1和TNF－α mRNA表达情况。结果表明芪丹颗粒能减少肺间质纤维化大鼠TGF－β1、TNF－α的表达，明显降低肺间质纤维化程度。

2.4 芪红合剂 燕小宁等［17］运用气管内注射博来霉素A5建立模型，分组后灌服相应药物各15 d，处死后采用ELISA法定量测定TGF－β1，结果显示与模型组相比，泼尼松组和芪红合剂(黄芪、红花、大黄、地龙等)组大鼠肺组织中TGF－β1含量显著下降(P＜0.01)，提示中药芪红合剂可能通过降低肺组织中TGF－β1含量从而达到减轻肺间质损伤及纤维化改变的目的。

2.5 肺纤方 张波等［18］通过研究肺纤方(由柴胡、黄芩、党参、半夏、天花粉等组成)对博来霉素所致大鼠肺间质纤维化的疗效及其作用机理，发现肺纤方治疗后大鼠肺泡炎及肺纤维化明显减轻，其机制可能是肺纤方通过抑制大鼠肺组织中的微血管新生，从而改善肺纤维化病情，达到治疗肺纤维化的目的。支开叶等［19］利用博来霉素所致大鼠肺间质纤维化模型观察肺纤方对大鼠肺组织病理形态发展的影响，结果表明肺纤方治疗大鼠肺纤维化疗效令人满意，对大鼠肺纤维化有干预作用，且呈现一定的量效关系。支开叶等［20］将大鼠随机分成空白组、模型组、阳性组及肺纤方高、中、低剂量组，观察大鼠血清中TGF－β1、TNF－α及血小板衍生生长因子(PDGF)，发现肺纤方能显著减少大鼠血清中TGF－β1、TNF－α和PDGF水平，对博来霉素所致的大鼠肺纤维化具有防治作用。

3 总结与展望

综上所述，中药治疗肺间质纤维化目前虽尚处于探索阶段，但已显示出了良好的前景，进一步深入研究有着十分重要的理论和现实意义。近年来，诸多学者尝试以中药治疗肺间质纤维化并取得一些可喜的成果，但仍有许多问题尚待解决:(1)就动物实验而言，目前多以西医建立的肺间质纤维化疾病模型为观察对象，并不能体现中医证型;(2)现在大多数肺间质纤维化的研究都集中在器官及细胞水平，分子水平研究都比较少;(3)肺间质纤维化的治疗多局限于临床经验报道，而系统的临床与实验研究方面的论述较少，缺乏统一的疗效标准和制定指标，可重复性很差。

今后应在中医传统理论指导下，开展大样本、多中心研究，制定统一的疗效标准，选择合理的量化指标，评价中药疗效。实验研究应从整体、器官、分子、基因等多层次多靶点的研究，从形态、功能、代谢等多方面探讨肺间质纤维化的发病机制及中药治疗该病的本质，并选择确有疗效的药物，从而使中药在肺间质纤维化的治疗上发挥更大作用。

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