溶栓后脑出血的临床分类和非治疗危险因素分析

赵启利

脑出血(intracranial hemorrhage，ICH)是动脉内溶栓或静脉内溶栓治疗缺血性卒中后最危险的并发症，可能导致部分病例的临床预后变差。本文回顾溶栓治疗临床试验，就脑出血的各种非治疗危险因素进行归纳和分析，深入认识溶栓相关ICH的致病因素制定最佳的治疗策略。

1 临床分类

各种关于脑缺血性卒中的溶栓治疗临床试验在揭示不同亚型的ICH的发生机制、危险因素和临床意义作了大量工作。目前大部分临床试验采用的ICH亚型分类方法为临床分类法和基于解剖学或放射学的分类法。

1．1 临床分类法 临床分类将ICH分为有症状ICH和无症状ICH2类。临床试验NINDS(the national institute of neurological disorders and stroke rt-PA stroke study)对“有症状ICH”的定义为:任何经CT证实，在治疗后36 h内发生的，与患者病情恶化相关的出血［1，2］。临床试验 PROACT II(prolyse in acute cerebral thromboembolism II)则将“病情恶化”定义为:治疗后36 h内，与CT上任何ICH相关的，患者NIHSS(national institute of health stroke scale)评分较治疗前增加4或更多［3，4］。该分类法从临床患者表现的角度进行分类，利于描述ICH并发症是否导致患者病情恶化，可用于评价临床治疗手段或药物的治疗效果。

1．2 基于解剖学和放射学的分类 根据解剖学和放射学分类是目前常用的方法，分为出血性梗死(hemorrhagic infarcts，HI)和脑实质出血(parenchymal hematomas，PH)，在此基础上各临床试验的细分方法和定义。NINDS在rt-PA相关脑出血的分类和定义为:HI，急性梗死病灶内的边界不清的斑点状或低/高密度;PH，均匀的高密度病变，边界清楚，伴或不伴占位效应。ECASS(the european-australasian acute stroke study)的分类和定义为:HI，梗死灶内瘀点样改变，无占位效应。其中HI又分为HI 1，小瘀点和HI 2，较多的融合瘀点。PH，出血(凝块)，有占位效应。PH细分为PH1，＜30%的梗死面积，轻度占位效应和PH2，＞30%的梗死面积，有明显的占位效应［5］。

占位效应代表梗死的严重程度，是出血之外可以单独导致缺血性卒中患者病情恶化的重要因素之一。Von Kummer［6］认为“症状性ICH”的定义未能揭示患者病情恶化是ICH并发症所导致，还是由缺血性卒中的进展和占位效应引起的。ECASS分类就脑出血是否伴有占位效应对脑出血做出明确描述。HI的2种亚型HI1和HI2均无占位效应，而PH的PH1和PH2分别有不同程度的占位效应。

2 脑出血患者的一般情况和基础疾病

2．1 年龄 静脉内rt-PA治疗的多个临床试验数据的联合分析表明，年龄而非溶栓治疗，是PH2的唯一独立危险因素。ECASS-2中，年龄是PH和有症状ICH的独立预测因素［7］。但这2个试验均排除了年龄大于80岁的患者。NINDS的rt-PA试验显示年龄不是有症状ICH的独立预测因素。大于80岁的老年组可以从rt-PA治疗中受益［8］。因此，尽管年龄的增高会增加有症状脑出血的风险，但rt-PA仍有益于老年患者。

2．2 微出血 MRI的梯度回波T2*成像是显示微出血的较敏感的技术。对前循环超急性脑梗死的溶栓治疗病例的既往微出血灶回顾性分析表明，症状性ICH的发生与既往微出血灶的数量无明显相关，微出血并未显著影响溶栓治疗后症状性ICH的发生率［9，10］。

2．3 心源性卒中亚型 房颤在NINDS中与症状性ICH有关，在ECASSⅠ期仅在单变量分析中与所有PH相关［2］。IMSⅠ期和Ⅱ期的卒中病例的严重程度较NINDS高，同时房颤的发生率更高，因此房颤是更显著的风险因素。血管再通后卒中亚型对ICH的作用需要进一步研究。

2．4 糖尿病 糖尿病是发生出血性梗死的危险因素之一。高血糖时梗死区局部酸中毒可能是导致血管壁损伤、毛细血管易破裂出血的原因之一［11］。在PROACT 2期临床中，血糖基线＞200，是有症状ICH的唯一风险因素［4］。研究发现高血糖是有症状ICH的明显风险因素［12］。血糖会通过提高MMP-9的表达，加速BBB损伤。急性缺血性卒中时血糖升高预示着PH的发生，因而可导致3个月后预后不佳［11］。

3 脑缺血性卒中的严重程度与ICH

3．1 临床神经功能缺损与NIHSS评分增加5分 NINDS显示，NIHSS所反映的卒中的严重程度，与有症状ICH显著相关。在ECASS临床试验中，NIHSS分值与PH2不相关，但与ECASS-1 的 HI相关［13］。

TOAST试验表明受试人群的病情严重程度可以影响急性卒中的研究结果。试验早期低分子量肝素7 d疗程可见NIHSS评分＞15的患者“严重”ICH发生率高达12．5%(10/80)。在后续试验排除NIHSS＞15的患者后，HT的发生率仅为2．4%(n=638)。

3．2 缺血灶范围 大面积脑缺血性卒中后ICH的发生率为30%～71．4%。大面积脑组织缺血或大面积脑水肿被认为是HI的独立危险因素之一。缺血区组织容积如果超过同侧大脑半球容积的50%则基本会发生出血性转化。不同部位的缺血组织的出血发生几率不同。在脑缺血性卒中的某些特定时期，如脑皮质梗死的病程第2周，缺血区显示有过度灌注现象，同时HI的发生率亦增加。多为低灌注状态的基底节区梗死灶则HI较少发生。因此病变部位可能与出血并发症有关，特别是颈内动脉闭塞与大脑中动脉闭塞与出血的相关性(OR，4．196;95%CI，1．229 ～14．325)，是出血的独立预测因素［14］。

ECASS-1认为，超过MCA供血区1/3区域的多发微小缺血灶的患者，可能有较高的出血风险，而不是从rt-PA中受益。而NINDS显示，上述超过1/3 MCA供血范围的多发微小缺血灶(n=84)，并未使有症状脑出血的发生率增加［15］。ECASS-2显示上述病变与PH和有症状ICH显著相关［16］。在PROACT 2(n=154)，ASPECT≤7的患者中有症状ICH并未明显增多(OR，1．9;95%CI，0．4 ～9．8)［17］。

3．3 细胞毒性水肿与扩散系数 缺血性卒中的超急性期(＜3 h)和急性期(＜3 d)，缺血组织细胞因膜的钠钾泵失灵而处于细胞肿胀状态。DWI技术可以敏感地显示缺血组织的细胞毒性水肿的范围，用定量的表观扩散系数(apparent diffusion coefficient，ADC)可以描述细胞肿胀的程度。缺血早期ADC迅速下降(40% ～60%)提示脑缺血缺氧极为严重，缺血组织处于极度肿胀状态。研究提示ADC显著下降是HT发生的危险因素［18］。初始ADC和DWI病灶大小是预测rtPA治疗相关ICH发生的重要因素。急性缺血性卒中rtPA治疗背景下继发ICH的梗死区的ADC值低于未发生出血的梗死区［15］。

3．4 血管源性水肿及占位效应 CT上明显水肿和占位效应是症状性ICH的另一个风险因素。在NINDS中，水肿定义为弥漫或局灶分布的，低于脑白质密度和高于脑脊液低密度区。占位效应定义为脑沟、侧裂、基底池消失或脑室受压。上述表现的出血发生率为31%(5/16)，而阴性表现仅为6%(17/290)。在多变量分析中，头CT水肿和(或)占位效应是有症状ICH 的独立预测因素(OR，7．8;99%CI 2．2 ～27．1)［4］。

随着对脑缺血性卒中的溶栓治疗的临床试验的增多，人类对ICH并发症的认识正在不断深入。导致溶栓后ICH的非治疗危险因素众多，包括患者的年龄、基础疾病、缺血性卒中的严重程度等因素与ICH的形成和病情恶化关系密切。

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