局灶性脑皮质发育不良的临床特征分析

武江 何利兵 李文玲

局灶性脑皮质发育不良(focal cortical dysplasia，FCD)是皮质发育畸形的一个亚型［1］，与胚胎发育早期神经元的增殖、移行、组织等过程相关，是难治性癫痫的重要原因。经手术治疗的75%以上的儿童癫痫术后病理证实为FCD，是儿童癫痫的首要病因。约20%的成人癫痫存在FCD，全体人群中约50%的癫痫患者是因各种不同类型的FCD所引起［2］。在FCD人群中中，约有76%的患者产生药物难治性癫痫［3］。近年来，随着影像学和脑电生理学的发展，人们对FCD有了更深入的了解。

1 FCD的历史及分类

1971年，Taylor等对于10例难治性癫痫患者手术切除标本进行显微镜观察，发现了皮层异常结构，并且伴有异性神经元和气球样细胞，提出了“局灶性皮质发育不良”的概念，并系统描述了FCD的病理组织结构特点［4］。自从发现以来，FCD的提法被广为应用在神经解剖学、病理学和影像学等各个领域当中。

因为FCD涵盖的病理现象很多，几十年来，研究者一直试图对其进行分类，希望制定统一的标准，能在各中心和实验室中具有可重复性和可靠性，所以根据不同的应用范围和评价方法制定了各种不同的分类方法，其中以Palmini分类最为广泛接受。

2004年Palmini将FCD分为Ⅰ型和Ⅱ型［5］。I型又分IA型:仅组构畸形;ⅠB型:组构畸形伴有巨大或者不成熟，但发育良好的神经元;Ⅱ型分ⅡA型:组构畸形伴有形态异常的神经元，无气球样细胞;ⅡB型:ⅡA型伴有气球样细胞。Palmini分类方法在临床上广泛常用，但是这种病理学分类方法也受诊断医生的主观影响较大，病理学研究发现在不同的观察者之间，FCD I型诊断的可重复性只有50%［6］。

2011年国际抗癫痫联盟(international league against epilepsy，ILAE)结合神经发生理论包括神经可塑性的研究，制定了新的分类标准，试图使分类更加标准化，更具有可重复性。ILAE对FCD分类法进行重新分类，在Palmini分类的基础上进行了修改，增加了结合型FCD分类，将海马硬化、癫痫相关性肿瘤、血管畸形相邻的FCD命名为结合型FCD。这样FCD分为单纯型FCD和结合型FCD，单纯型FCD包括Ⅰ型和Ⅱ型，结合型FCD为Ⅲ型［7］。FCD Ia型存在皮层为成熟的神经元，但存在放射状的层状结构不良，多数少于3层结构为特征性改变;FCDⅠb型存在皮层典型的六层构筑，但是存在切线方向上的结构不良，灰白质界面分界不清，大量的不成熟的小神经元及肥大的锥形神经元异位存在;FCD Ic型指同时存在Ⅰa、Ⅰb两种异常表现。FCDⅡa型指存在异形神经元，FCDⅡb型指存在异形神经元及气球样细胞。FCDⅢa型指存在颞叶层状结构畸形同时存在海马硬化，FCDⅢb型指皮层层状结构畸形紧临存在神经胶质或神经节的肿瘤，FCDⅢc型指皮层层状结构畸形紧临血管畸形，FCDⅢd型指皮层层状结构畸形伴随生后早期任何后天获得性损害，包括外伤、炎症及缺血性损害等。

2 FCD的临床特点

2.1 FCD的发生部位 FCD可以发生于大脑的任意脑叶，大约30%的FCD累及两个以上的脑叶，但大约50%的FCD病灶位于颞叶内。FCD I型常见于颞叶，也更易累及多个脑叶。FCDⅡ型常见于颞叶以外的脑叶，尤其是额叶。FCD主要局限性地累及皮质及皮质下区，但也有部分FCD广泛地累及白质，有的病例从皮质累及侧脑室。除非累及范围较广的FCD，一般情况下，FCD只诱发癫痫而不会产生严重的神经功能缺失的症状。如FCD I型累及多个脑叶，并且在儿童期间发病，则可能产生精神发育障碍。

2.2 FCD的发病年龄 和癫痫手术的其他病因如海马硬化、肿瘤相比，FCD患者一般在儿童早期起病，FCD具有发病年龄早的特征［8］，但也有研究发现部分FCD患者发病年龄较晚，在相当长的时间内FCD也可以是没有任何症状的，提示有相当部分的FCD患者可能没有任何临床症状而不能被发现。Siegel等［9］分析Taylor型FCD(相当于ILAE分类FCDⅡb型)患者的发病年龄，发现有10%的该类患者发病年龄超过18岁。Fauser等［10］也有同样的发现，提示即使存在明显的细胞异常，FCD也可能是没有症状的。有研究发现病变范围大、累及多脑叶的FCD的患者的发病年龄要比微小病变的早［11］。

在单纯型FCD中，多中心病例分析显示FCDⅡ型患者的发作年龄要比 FCD Ⅰ型早［5，8，10］，认为具有细胞异常的 FCD II型发作的年龄要比FCD I型早，可能是由于异常的细胞具有强烈的致痫性有关，但也存在争议［12］。

对于新的分类下对于结合型FCD的临床特点研究较少，有研究发现单纯型FCD发病年龄要较结合型FCD早，而且其中FCD IIIc型发作年龄最晚，持续时间短，结合型FCD多具有与之相结合的病变的特征。

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2.3 FCD的发病频率 FCD的发病频率比海马硬化、肿瘤诱发的癫痫高［8］。FCD引起的癫痫的症状学特征由所在的部位所决定［13-15］。

单纯型FCD和结合型FCD相比较，单纯型FCD的发作更加频繁，而且累及的脑叶更多，结合型FCD发作则比较局限，其临床特点表现的往往是原有病灶的特点，和单纯有海马硬化、肿瘤患者的临床表现相似［14］。

在单纯型FCD中，FCDⅡ型患者的发作频率要比FCD I型患者的发作频率高，而且更容易诱发癫痫持续状态，同时具有FCD I型和II型的患者的可能发作频率更高。

3 FCD的辅助检查特点

FCD尚不能够通过任何一种影像学技术达到完全检测，相当一部分患者MRI及其他功能性影像学检查无任何异常［16］。临床上超过50%的被诊断为隐源性癫痫，经手术治疗后病理证实为FCD。

3.1 脑电图 FCD的电生理学检查往往表现为脑电图上的局限性的节律性放电，和病灶具有空间关联性［17］，但是和其它的难治性癫痫并没有特异性的差别。术前经过发作间期和发作期的头皮脑电图只能对49% ～68%的FCD患者进行定位［8］。

由于病变位置难以确定，大约有50%的患者术前需要进行皮层脑电图监测以确定发作起始区。皮层脑电图显示相对于其他轻微的皮层发育异常，FCD的局限性放电更加明显，尤其是 FCD II型［18，19］。相对起来 FCD I型的临床表现则更加隐秘，更难被发现［6］。皮层脑电图可以对50～75%的FCD患者进行定位［8，13，20］。

立体定向脑电图发现FCDⅡB型具有典型的特征，表现为全导背景的缺失，然后是特征性的高幅快波，跟随相对低平的慢波期。在慢波期有时候能发现低波幅的高频快节律，有时在硬膜下脑电图或者头皮脑电图也能发现，这些表现在思睡期快波表现的较为典型，并迅速向非病灶区扩散，而在快速动眼表现的不明显［21］。

在MRI的各个序列中，T2WI及FLAIR序列更加敏感，T2WI及FLAIR上灰白质分界模糊和皮层下白质内高信号是FCD最常见的MRI表现［23］。国外临床病例报道研究了经手术后病理证实FCD患者，其中72%患者MRI有局限性异常表现，49%患者FLAIR上信号增高。这种影像表现的病理基础可能是白质内出现异位神经元、异常神经胶质细胞增殖、髓鞘形成障碍及髓鞘化纤维数量减少［20，24］。有学者发现包含气球样细胞的区域表现出FLAIR序列信号的增高。MRI上显示的异常并不能反应真实的发育不良范围，因为在某些病例中FCD范围可能远比MRI异常表现的范围大。

在FCD的各亚型中，脑叶发育不全及脑回白质萎缩多见于FCD I型患者，“漏斗”状异常信号则多见于FCDⅡ型患者，尤其是FCDⅡB型患者［25］。对于FCDⅡ型患者，MRI的阳性率更高［13，16］。FCDⅡB型患者一般都特征性的伴有髓鞘的发育障碍，所以在T1WI更容易表现为灰白质边界不清和皮层的轻微增厚［26］。目前研究发现，MRI的特点和病理学的特征并不是完全一致的，MRI的特点很难对病理学分型做出预测［6］。随着技术的不断进步，MRI对于FCD的敏感性也在不断提高。

3.3 弥散散张量成像(diffusion tensou imaging，DTI) DTI反映了体内水分子扩散的方向和程度，对于FCD的诊断有一定参考意义。有关FCD的DTI表现的研究表明，FCD邻近的皮质下白质区各向异性分数(FA)较对侧下降，平均扩散系数(MD)较对侧上升，病灶侧皮质下白质纤维束较对侧减少［27］。有研究比较FA及MD的异常范围，发现FA及MD异常范围要明显大于MRI所显示者，而实际手术病理也证实病理异常范围可大于MRI显示者，提示DTI对显示病变范围有很大帮助。

3.4 正电子发射断层显像术(positron emission tomography，PET)有病例报道MRI阴性PET检查阳性的颞叶癫痫患者手术后，进行病理分析发现40%以上的患者具有 FCD［28］。应用18F-葡萄糖PET检查能够有效的提高术前检查的敏感性和特异性［29］，在FCD患者中，大约有90%存在相关区域的低代谢［30］。目前也在进行其他标记物的临床研究，如11C-甲基色氨酸等，试图提高FCD的检出率。

另外，SPECT检查结果显示，部分FCD患者在癫痫发作间期可以发现有定位或定侧意义的局部脑血流减低，发作期的SPECT检查诊断敏感性更高，大约在57%左右［31］。脑磁图(MEG)对于FCD的研究目前还比较少，但是目前的研究发现MEG对于FCD相关的放电活跃区也有较高的定位意义［32］。

4 FCD的手术治疗

FCD引起的癫痫，病灶的手术切除是一种重要的治疗手段。尽管手术面临着重大的变革，但是手术的缓解率仍然是不断的在提高［33］，目前多项临床病例报道显示FCD患者手术后的癫痫缓解率可达50% ～70%［12-14，22］。但是手术的策略往往是很难确定的，MRI异常的范围、脑电图异常放电的范围、FCD病变的范围和功能区的范围都影响着切除范围的确定。

众多研究发现FCD的大小影响着患者进行手术的意愿，70%的患者进行了FCD的局限性切除或脑叶切除，这部分患者的年龄较大，而进行多脑叶或者大脑半球切除的患者往往年龄较小［13，34］。

有研究认为手术预后与FCD的类型有关，其中FCDⅠ型切除后的完全缓解率在50%左右［14］，FCDⅡ型患者预后要比I型好。分析这些结果认为FCDⅠ型病理的异常程度轻，但是范围弥散，MRI上确定范围比较困难。FCDⅡ型病理异常程度重，但是范围局限，临床表现和脑电图检查更容易发现，更容易完全切除。但是有研究认为术后癫痫发作的控制率与分型没有相关性，其至有作者得出相反的结论［35］。

手术是否能够完全切除是判断预后效果的最重要的原因［36］。完全性的切除指的是切除MRI显示的病变范围和发作起始区，如能够完全性切除，80%的患者可以达到完全性缓解，如不能完全性切除，只有20%的患者能达到完全性缓解［12，37］。大约有30%的FCD患者手术不能完全切除，最主要的原因就是邻近功能区，手术可能造成严重的神经功能缺失［38］，换而言之，就是确定FCD的边界是非常重要的，尤其是毗邻功能区时，确定FCD和功能区之间的关系决定着手术的预后。

大约有14%的FCD患者因为第一次的手术失败而行第二次手术。确定FCD的范围是术前评估的难点，尤其是FCD位于功能区的附近，制定手术策略就更加困难，因为FCD的范围和功能区的范围都存在着很大的不确定性。一般都认为FCD的患者，应该早期手术，反复癫痫发作可使广泛的皮质结构和功能的改变，包括继发的致痫灶，周边组织结构形成广泛的异常神经网络［39］。对于儿童早期手术，能够减少发作，可以减少癫痫发作对精神智力发育的影响。

和FCD手术相关的并发症率和致死率是相当低的，尤其是和其他难治性癫痫的手术相比。在近10年来发表的研究结果来看，手术的死亡率在0.2%左右［12，40］。永久性的并发症，如严重的神经功能缺失的发生率也非常低，一般认为是＜3%。

FCD诱发的难治性癫痫还许多没有解决的问题，FCD的发病机制及致痫机制目前还没有一致性的结论，及现有的分类方法是否可行也仍存在着争议，但技术的进步以及基础研究的进展都能够不断的带来希望。

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