高敏肾移植受者的脱敏治疗策略

周广臣 综述 王庆文 审校

输血、妊娠、多次移植等原因可导致受者处于预致敏高危状态，致使后续的器官移植易发生较严重的超急性、加速性或急性排斥反应。预致敏受者体内预存的抗人类白细胞抗原(HLA)抗体及记忆性T细胞在移植排斥中起关键作用。受者的高致敏状态延长了等待合适供者的时间，制约其接受肾移植的机会，部分患者甚至只能终生接受血液透析(HD)治疗。当前，在等待移植的致敏受者中，15%受者为高致敏［群体反应性抗体(PRA)＞80%］;此外，还有17%受者为再次移植等待者［1，2］。既往认为受者存在循环抗供者特异性抗体(DSA)及交叉配型实验阳性是肾移植的禁忌证，但近10年来，由于供者的短缺及对抗体介导排斥(AMR)认识的不断深入，抗HLA抗体的检测及鉴别技术不断改进、AMR早期诊断的简易化，有效抑制抗体介导免疫反应措施的应用，跨越不匹配障碍的器官移植变得越来越普遍。20世纪90年代末以来，移植学界不断探讨如何使高敏患者成功接受器官移植的治疗措施。本文旨在通过分析高敏肾移植受者的临床资料，探讨当前脱敏方法的临床效果，包括急、慢性抗体介导排斥反应的发生率，新型脱敏制剂的使用，及高敏受者治疗策略未来的方向。

高敏受者治疗的选择

血浆置换(PP)或免疫吸附(IA)清除抗体 PP对抗体的清除是非选择性的，在清除免疫球蛋白抗体的同时，也将导致血浆总蛋白水平的降低(包括凝血因子)，需要补充新鲜血浆和白蛋白。包括IgG高亲和力葡萄球菌A蛋白柱IA，通过蛋白A特异性清除血浆中的IgG抗体。IA较PP清除抗体较彻底、特异度高，且无需补充大量血浆。IA治疗3～4h，患者血浆IgG水平降低15%～20%，3～6个疗程后血浆IgG水平降低90%以上。但在PP或IA治疗后数周内抗HLA抗体滴度会反弹和恢复至基线水平［3］。绝大多数关于IA专题报道见于欧洲和日本，美国食品和药品管理局(FDA)未批准IA应用于移植临床。

抑制抗体的生成

利妥昔单抗(Rituximab) Rituximab是一种特异性结合早期B细胞和成熟B细胞表面CD20分子的鼠/人嵌合单克隆抗体［4］。1997年，经美国 FDA批准，Rituximab用于临床治疗难治或复发的CD20+B细胞淋巴瘤或滤泡性非霍奇金淋巴瘤，及移植后淋巴细胞增生性疾病(PTLD)。Rituximab治疗PTLD的推荐剂量是375mg/(m2·周)，静脉注射，1次/周，共4次。Rituximab单次剂量375mg/m2，还应用于ABO血型不匹配或交叉配型阳性的肾移植受者的脱敏治疗及AMR的治疗。在Rituximab治疗结束后的数月内，血浆中可检出Rituximab，而B细胞生物学特性的恢复需6～12月。

硼替佐米(Bortezomib) Bortezomib是美国FDA于2003年批准的第一个供临床应用的蛋白体酶抑制剂，用于治疗复发和难治性多发性骨髓瘤。该药是一种硼酸二肽化合物，主要通过抑制26s蛋白酶活性，阻止IκB的丝氨酸的磷酸化及泛素化，抑制核因子κB(NF-κB)进入核内进行基因转录，从而阻止细胞的增生，导致细胞凋亡。近年来，在研究和使用Bortezomib抗肿瘤作用的同时，其在预致敏受者术前脱敏和体液排斥防治中的作用日益受到重视。Perry等［5］的体内外研究表明，Bortezomib能减少骨髓源性浆细胞，增加浆细胞的凋亡，显著降低抗HLA抗体水平。Bortezomib使用剂量为1.5mg/m2，分别于4d、8d、11d重复静脉注射，每次静脉注射时间超过5s。患者接受Bortezomib治疗前，需预注射甲泼尼龙。Bortezomib注射30 min时达谷浓度，其后被快速清除，用药1h后则不能检测到其浓度。

补体抑制剂(Eculizumab) Eculizumab是针对补体蛋白C5的人源化单克隆抗体，与补体C5具有高度亲和力，进而抑制补体C5a和C5b的裂解及C5b-9终末补体复合物的形成。因此Eculizumab抑制补体介导的细胞破坏作用。美国FDA批准Eculizumab治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH)，此外，Eculizumab还应用于预防和治疗移植后溶血尿毒综合征［6，7］。

静脉注射免疫球蛋白(IVIG) IVIG的作用机制多种多样，可能在多种途径上发挥免疫抑制作用。IVIG快速作用机制被认为是通过抗独特型抗体中和循环抗HLA抗体实现的。而Watanabe等［8］对一组23例致敏患者的临床研究表明，IVIG主要的作用机制是抑制补体活化，而非抗独特型活动。IVIG通过结合C3b和C4b，减少C3b和C4b在细胞膜上沉积，中和C3a和C5a，进而阻止C5b-C9膜攻击复合物的产生。IVIG源性免疫球蛋白聚集体、单体和二聚体竞争性激活FcγRs，进而阻断免疫激活，促进抗HLA抗体的清除。Samuelss等［10］研究表明，IVIG通过诱导免疫细胞上的负性调节受体FcγIIB的表达，抑制CD19在活化的B细胞上表达，诱导B细胞的凋亡。IVIG还对细胞免疫具有抑制效应，其通过结合巨噬细胞、中性粒细胞、血小板、肥大细胞及自然杀伤细胞上的Fc受体，抑制细胞因子、趋化因子、黏附分子和内皮细胞活性，对免疫系统发挥非特异性抑制作用。临床上，IVIG被用于降低高致敏受者的PRA水平、ABO血型不匹配、交叉配型阳性及AMR。不同的脱敏方案，IVIG使用的剂量也不同，从 0.1～2.0 g/kg。IVIG 通常在每次透析时使用或缓慢输注给非透析患者。

脱敏方案

脾脏切除 脾切除用于ABO血型不匹配的肾移植受者的脱敏方案中。脾切除可清除绝大多数淋巴细胞来源，包括分泌抗体的B细胞、B细胞前体及浆细胞。脾切除还被用于AMR的治疗［11，12］。但脾切除对机体的免疫系统的影响是永久性的，将增加患者发生威胁生命的脓毒症的危险，特别是有荚膜的细菌所致的脓毒血症。

PP+低剂量IVIG(CMVIg)1998年约翰·霍普金斯医院首先将PP+CMVIg方案应用于交叉配型阳性活体肾移植的候选者［13］。在肾移植前2～3周，受者接受脱敏治疗，每次PP后注射CMVIg(100mg/kg)，同时服用他克莫司(FK506)和吗替麦考酚酯(MMF)。PP治疗频度依赖于患者的DSA滴度，DSA滴度低(＜1∶8)的患者行2～3次 PP，而DSA滴度高(＞1∶128)的患者则需行6～10次PP。如患者接受赛尼哌诱导治疗后交叉配型阴性，则行肾移植手术，术后根据DSA滴度再继续2～5次PP。该研究临床结果显示，4例患者均发生AMR，但对抗排斥治疗反应良好，一年移植肾存活率为100%。Schweitzer等［14］采用类似的脱敏方案，诱导治疗改用抗CD3单克隆抗体(OKT3)。15例患者经脱敏治疗后，有11例患者成功接受肾移植手术，移植排斥反应的发生率高达36%;但经过抗排斥治疗，患者移植肾一年存活率为100%。为降低急性排斥发生率，梅奥临床医学中心Gloor等［15］对上述脱敏方案进行了以下修饰:抗胸腺球蛋白诱导+Rituximab+脾切除。尽管如此，在14例患者中，急性体液排斥的发生率仍高达43%，术后15个月时，肾移植人/肾存活率分别为86%和78%。布利翰与妇女医院移植中心Magee等［16］采用不同的方案对28例交叉配型阳性的患者进行脱敏治疗，其治疗方案为:2004年之前为PP+CMVIg+抗胸腺球蛋白+Rituximab，2004年之后为PP+低剂量IVIG+舒莱。临床结果显示，急性排斥发生率高达71%，且39%的受者出现急性体液排斥。伊利诺大学Thielke等［17］用类似的方案对57例患者进行脱敏治疗，其中6例虽经免疫调节治疗移植前的交叉配型仍不能转阴，余51例患者的急性排斥反应的发生率为33%，两年移植肾存活率为93%。最近Montgomery等［18］等首次报道了211例HLA致敏活体肾移植采用PP+CMVIg脱敏、赛尼哌或抗胸腺球蛋白诱导的长期随访临床结果显示，脱敏治疗组肾移植1、3、5、8年的患者存活率分别为 90.6%、85.7%、80.6%、80.6%，而仅行HD组和HD或HLA匹配肾移植混合组相应随访时间患者存活率分别为 91.1%，67.2%，51.5%，30.5% 和 93.1%，77.0%，65.6%，49.1%;差异显著统计学意义。提示在活体肾移植中，脱敏策略有助于克服不匹配障碍，成功实施移植手术。

高剂量IVIG 美国雪松西奈山医学中心首先将IVIG应用于临床肾移植的研究，体外实验显示IVIG能抑制高致敏受者的血清淋巴毒反应，体内使用能降低高致敏受者血清中抗HLA抗体的滴度［19，20］。其后，临床上实验对交叉配型阳性的受者不行PP治疗，仅接受高剂量IVIG(2 g/kg)治疗，如患者补体依赖的细胞毒性作用(CDC)T细胞交叉配型转为阴性则接受肾移植手术。由于PP+CMVIg方案仅适用于活体供肾移植，因此高剂量IVIG方案对供体短缺的尸体供肾移植来说更具有实用价值。Jordan等［21］报道了42例患者接受高剂量 IVIG治疗的初步临床经验，其中35例患者完全取消交叉配型，7例患者CDC保持阴性，而流式细胞交叉配型阳性;患者先接受两次剂量赛尼哌诱导，术前予IVIG(2 g/kg)一次，另一剂量的IVIG(2 g/kg)在移植一月后给予。结果显示，13例患者(31%)发生急性体液排斥，3例(7%)因排斥致移植物丧失;两年人/肾存活率分别为98%和89%。将赛尼哌切换为抗胸腺球蛋白诱导治疗，并将39例接受抗胸腺球蛋白治疗患者的临床结果与58例接受赛尼哌治疗的患者进行回顾性比较，结果显示，赛尼哌组和抗胸腺球蛋白组的两年移植肾存活率分别为84%和90%，而急性排斥发生率分别为36%(22%AMR)和31%(21%AMR)。在经过高剂量IVIG治疗后，CDC和流式细胞仪交叉配型仍阳性肾移植受者中，赛尼哌组和抗胸腺球蛋白组分别有9例(44%)和5例(40%)，移植肾存活均差;而CDC/流式细胞仪交叉配型转阴的肾移植受者中，28例(97%)赛尼哌治疗组患者和10例(100%)抗胸腺球蛋白治疗组患者移植物存活良好。CDC阴性/流式细胞仪交叉配型阳性的抗胸腺球蛋白组患者显示更高的移植肾存活率(96%vs81%)。上述结果表明，无论哪种制剂都不能完全有效地降低AMR的发生率［22］。

Vo等为了进一步降低急性排斥反应的发生率，采用抗白血病药物 Campath［阿伦单抗(alemtuzumab)］诱导+Rituximab治疗方案，其结果显示，尽管移植肾功能良好的患者1、2年存活率分别为94%和84%，但急性排斥发生率仍达35%～50%，其中 AMR 发生率 20%～31%［23，24］。在 CDC交叉配型阴性/流式细胞仪交叉配型阳性DSA低水平的患者中，采用高剂量IVIG+抗胸腺球蛋白诱导、不联合PP的治疗方案是基于假定这类患者发生 AMR 的风险不高［25］。Mai等［26］对 20 例该类患者实施移植，但急性排斥的发生率为50%，急性AMR发生率为30%。患者对抗排斥治疗反应明显，3年移植物存活率为 89%。Bächler等［27］将 67例CDC阴性低水平DSA未接受抗胸腺球蛋白+IVIG治疗与37例接受抗胸腺球蛋白+IVIG(2 g/kg)治疗的肾移植患者进行对比分析结果显示，尽管抗胸腺球蛋白+IVIG治疗的患者临床急性AMR显著减少(11%vs 46%)，但该组27%计划性活检病理表现为亚临床AMR。总之，高剂量IVIG脱敏策略虽然能提高致敏患者肾移植的成功率，但术后急性排斥发生率仍然很高，对肾移植的长期存活影响有待进一步探讨。

PP+IVIG与单纯IVIG疗效的比较 Stegall等［28］回顾性分析CDC T细胞交叉配型阳性受体采用两种脱敏方案的临床临床资料。将患者分为三组:13例接受高剂量IVGI治疗(Ⅰ组);32例接受PP+CMVIg+Rituximab(Ⅱ组);16例接受 PP+CMVIg+Rituximab(Ⅲ组)，术前使用抗胸腺球蛋白，并在术后动态检测 DSA。38%(5/13)高剂量IVIG治疗的患者交叉配型转为阴性，而Ⅱ、Ⅲ组患者中分别有84%和88%患者交叉配型转为阴性。Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ组急性AMR的发生率分别为80%、37%、29%。据此推论，PP/CMVIg+Rituximab显示更能成功是阳性交叉配型转为阴性，进而降低急性排斥发生率，但目前任何一种方案都不能完全有效地预防阻止AMR。

在西奈山医疗中心CDCT细胞交叉配型阴性，而CDC B细胞和(或)流式细胞仪T、B细胞交叉配型阳性的肾移植患者接受抗胸腺球蛋+IVIG(300mg/kg)治疗［29，30］，3 例患者发生急性 AMR，且 IVIG的使用剂量增至2.0 g/kg。虽然增加IVIG的剂量，但在随后的12例患者中仍出现4次早期急性AMR。研究人员利用Luminex实验的平均荧光强度(MFI)评价DSA的强度，发现只有术前DSA MFI＞6000的患者才会发生急性AMR［31］。DSA水平高的患者在治疗方案中需增加PP，活体移植受体术前2～3周接受4～8次PP，如DSA MFI＜6000再行移植。DSA水平很高的尸体肾移植受者术后第一天开始行PP，隔日一次，共3个治疗过程。其后加用PP治疗的14例患者急性排斥的发生率从44%降至7%。

免疫吸附(IA)Higgins等［32］对12例 CDC或流式细胞仪交叉配型阳性的尸体肾移植受者术前立即行IA，9例患者在移植肾开放血流后20 min行移植肾穿刺活检，其中3例表现为肾小球血栓形成而无其他超急排斥表现;这9例患者发生排斥反应13次，7例在中位随访时间26月时移植肾有功能。Haas等［33］研究中20例高致敏再次肾移植受者术前即刻和术后早期接受IA［IA中位疗程为11次(1～24次)］，其中19例患者术前交叉配型阴性，1例术前交叉配型阳性通过IA转阴性。两例患者因急性血管排斥致移植物丧失。回顾性分析15例活检病理显示，80%C4d阳性。Lorenz等［34］最近报道了40例尸体肾移植患者，其中包括9例交叉配型阳性经单次IA转阴患者的临床结果，交叉配型阳性与阴性肾移植受者的3年存活率、急性排斥发生率、C4d阳性移植物失功率相似，分别为78%∶71%、11%∶20% 、33%∶32%［34］。

新型制剂在脱敏方案中的应用 研究表明，Bortezomib能有效治疗AMR和消除抗HLA抗体。Everly等［35］利用Bortezomib治疗6例AMR 患者，随着DSA的下降，AMR得以改善，但其中3例患者发生移植性肾小球病(TGP)。Sberro-Soussan等［36］将Bortezomib作为单一的脱敏制剂应用于4例持续存在DSA的亚急性 AMR患者，经 Bortezomib治疗150d后，所有患者 DSA MFI并未显著降低。在2010年美国移植会议上，Raghavaiah等［37］报道了应用Bortezomib脱敏治疗的临床经验，仅接受PP治疗9例患者中有1例行肾移植术，而6例接受Bortezomib+PP患者中却有3例行肾移植术。Eculizumab抑制补体攻击复合物的形成，临床上应用于严重AMR的补救治疗或AMR的预防。Looke等［38］研究表明，Eculizumab能预防交叉配型阳性患者急性AMR的发生。Cornett等［39］将Eculizumab加入16例交叉配型阳性患者的脱敏方案中，肾移植手术时给一次剂量，以后1次/周，共4周，尽管仅1例(6%)患者发生AMR，但在移植后3.8月时，有6例(37%)患者发生慢性AMR。最近有人利用狒狒预致敏模型研究了人重组C1抑制剂在AMR预防作用［40］。

此外，还有一些新抗B细胞制剂即将问世，全人源化靶向抗CD20单克隆抗体(ocrelizumab和ofatumumab)，靶向Blys蛋白亦称BAFF的人源化单克隆抗体(belimumab)，抑制Blys和April的重组融合蛋白(atacicept)。这些制剂正在应用于系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎等自身免疫性疾病治疗早期临床试验，将来有望应用于致敏患者的治疗［41］。

脱敏方案所用药剂的不良反应 与非致敏患者相比，脱敏患者接受更多的免疫抑制治疗，包括Rituximab，PP和抗胸腺球蛋白，这将增加患者发生感染［特别是巨细胞病毒(CMV)和多瘤病毒(BKV)］和肿瘤的风险。Cedars Sinai研究小组Vo等［22］对接受脱敏治疗患者每月检测一次 CMV，细小病毒B-19和BKV结果发现，76例患者无一例发生BKV肾病，分别有3例、2例及1例患者发生BKV(4%)、CMV(2.6%)及 CMV/细小病毒病毒血症;1例肾移植术后患者死于供体传染的真菌感染。在西奈山医疗中心35例接受脱敏治疗的患者中，1例(3%)发生BKV肾病，2例(5.7%)发生CMV病毒血症，1例发生隐球菌性脑膜炎［30］。Thielke等［17］报道，51例接受脱敏治疗患者中有7%发生CMV病，5%发生 BKV肾病。在肾移植受者中，BKV血症发生率为10%～15%，BKV肾病为3%～8%，CMV病为10%～15%。以上报道可见，接受脱敏治疗患者感染的发生率并未高于平常肾移植受者，且无一例肿瘤发生。

Kamar等［42］回顾性分析了77例肾移植患者行Rituximab感染发生情况，患者接受Rituximab治疗原因为:AMR(44例)、CDC B交叉配型阳性(4例)、肾小球疾病(19例)PTLD(6例)。Rituximab使用2～8次，每次为剂量375mg/m2。与902例对照组相比，细菌和病毒感染率并不高，但真菌感染率明显增高，为17%，9例(9%)患者死于感染，这明显高于对照组(1.6%)。该报告使用Rituximab的剂量是脱敏方案中使用剂量的4倍。

许多IVIG制品常伴特殊的不良反应，取决于渗透压、pH、钠和糖的成分。绝大多数为轻微不良反应，如头痛、寒颤、恶心、肌肉痛、关节痛、背痛及血压升高。通过减缓输注速度、用药前使用抗组织胺药及非甾体类抗炎药可减轻或消除上述不良反应［43］。由于一些IVIG制剂中含有蔗糖和山梨醇成分，可能引起近端小管渗透性损伤进而导致急性肾损伤(AKI)。临床使用应首选不含有蔗糖和山梨醇成分IVIG制剂以避免AKI的发生。血栓形成疾病是一个严重的不良反应，如急性心肌梗死(AMI)、深静脉血栓形成和中风与制剂中钠含量高及渗透压有关。Cedars Sinai研究小组 Vo等［44］回顾了279例使用IVIG脱敏的不良反应，尽管使用Gamimune-N无一例AKI或AMI发生，4.7%接受Polygam治疗的患者发生AMI，8.2%使用Carimune的患者发生AKI。罕见的不良反应包括急性无菌性脑膜炎，通常发生于高剂量 IVIG使用后48～72h，且能自行消退［45］。IgA缺陷的患者可发生严重的过敏样反应，但这十分少见。

小结:尽管当前脱敏方案可使高致敏患者成功的接受肾移植手术，但长期预后不良，且术后急性、亚临床和慢性AMR发生率很高。与非致敏患者相比，脱敏治疗患者肾移植长期存活率低。DSA强度高的患者不考虑行肾移植，除非术前经脱敏治疗DSA水平降低。目前尚无关于不同脱敏方案临床效果比较的前瞻性、随机对照研究，也无推荐某个特定脱敏方案的科学资料，但PP可用于高滴度DSA患者的治疗以降低DSA滴度。高剂量的IVIG可能更具有免疫调节效应。低水平DSA患者使用IVIG和抗胸腺球蛋白或alemtuzumab诱导后行肾移植很可能是安全的。新型制剂如 Bortezomib和Eculizumab在脱敏方案中所起的作用仍不清楚，尚需进一步临床观察。

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